李玲教授团队最新研究展示3c型糖尿病与2型糖尿病鉴别的临床特征：混合餐测试后的胰腺功能及胃肠道激素水平
发布时间：2022-03-30 19:53:56来源：idiabetes
编者按：3c型糖尿病，又称胰源性糖尿病、胰腺外分泌糖尿病，是胰腺外分泌疾病所导致的一种特殊类型糖尿病，慢性胰腺炎（Chronicpancreatitis，CP）和胰腺癌（Pancreaticcancer，PaC）是其主要病因。3c型糖尿病的主要特征为胰腺内分泌及外分泌腺均受损，病理生理机制复杂，临床异质性大，且涉及消化科、普外科、内分泌科等多个学科，很难被正确识别并分型，常常被漏诊或误诊为2型糖尿病（T2DM），其临床诊治存在很大挑战。东南大学附属中大医院内分泌科李玲教授团队与美国加州大学UCLA深入合作，2022年在Diabetes&Metabolism等期刊发表了两项最新研究[1,2]，通过混合膳食测试评估慢性胰腺炎后糖尿病（PPDM）以及胰腺癌相关糖尿病（PaCDM）患者进食前后胰腺功能及胃肠道激素水平的变化，揭示了3c型糖尿病与T2DM鉴别的临床特征。李玲教授的博士生祁靓、鲍建彤分别为两篇文章的第一作者，我们一起来看这些研究。
要点概览
与T2DM相比，PPDM患者餐后C肽（CP）、胰岛素（INS）、胃饥饿素（Ghrelin）和肽YY（PYY）反应性降低；其胰岛β细胞功能降低，而胰岛素敏感性增高。
PPDM的发病机制与胰岛细胞功能障碍、INS分泌减少，胰高血糖素（GCG）升高及肠促胰素（GIP/GLP-1）效应受损有关。
PaCDM患者以胰岛β细胞功能低下、胰岛素及C肽释放低平为特征。
PaCDM患者胰岛素敏感性高于T2DM患者，与健康志愿者无明显差异。
引言
近年来，3c型糖尿病的发病率逐渐增长，患病人数上升至所有类型糖尿病的第二位，受到国际广泛关注[3]。3c型糖尿病包括PPDM、PaCDM、囊性纤维化相关糖尿病（CFRD）[4]，以及与其他一些罕见病因相关的糖尿病（纤维结石性胰腺病、血色素沉着症、遗传障碍）[5]。作为一种特殊类型糖尿病，3c型糖尿病的临床诊断和发病机制仍不清楚。
CP是3c型糖尿病的主要原因之一，80%的CP患者可发展为3c型糖尿病[6]。李玲教授团队近期发表在Pancreas上关于3c型糖尿病的Meta分析表明，随着内分泌功能损伤的进展，33%的CP患者会在5年内发展为PPDM[7]。胰岛细胞的广泛破坏，尤其是β细胞功能障碍是PPDM的主要原因[8]。同时，胰岛中所有类型的细胞（α、β、δ、PP和ε细胞）及其分泌激素（胰高血糖素、胰岛素、生长抑素、胰多肽和胃饥饿素）的功能障碍也参与其发生[9]。此外，肠道内分泌细胞及其分泌的肠道激素如GLP-1、GIP和PYY可通过调节胃排空和胰岛素分泌以响应食物摄入，在3c型糖尿病中发挥重要的作用[10]。因此，检测多种胰腺和肠道激素可能有助于阐明PPDM的病理机制，并利于建立更可靠的诊断策略来区分PPDM和T2DM。
胰腺癌（PaC）是一种恶性程度高、发展快、预后极差的恶性肿瘤，5年生存率仅10%，新发糖尿病可能为其早期临床表现。这种与PaC发生发展密切相关的糖尿病，又称为PaCDM。目前，PaCDM特征尚未明确，与T2DM分型不清，致使大部分患者在早期被误诊为T2DM，从而延误了最佳治疗时机。本研究通过混合餐刺激下的胰腺及胃肠激素反应，比较PaCDM患者与T2DM患者的肠胰功能，为后续临床诊断标准的建立提供依据。
混合膳食被认为是测量各种胰腺和肠道激素餐后反应的理想刺激物。本研究旨在比较CP/PaC、PPDM/PaCDM、T2DM和健康志愿者对混合膳食测试后的胰腺和肠道激素反应的差异，同时关注胰岛素分泌和胰岛素敏感性的变化。
材料和方法
受试者（隔夜禁食至少8h后）给予12盎司标准混合膳食（360卡路里、61.5g碳水化合物、15g蛋白质和6g脂肪），5min内匀速饮用。分别于空腹和进餐后15、30、60、120min收集血清，其中CP、INS、GCG、Ghrelin、GLP-1、GIP和PYY的浓度通过MILLIPLEX®MAP人代谢激素磁珠板（HMHEMAG-34K）基于LuminexxMAP®技术（LuminexCorporation，Austin，USA）检测。
结果
01
在PPDM患者中，与健康对照组相比，其表现出较低的Ghrelin和PYY水平；与CP患者相比，其GCG、PP、GLP-1和GIP升高；与T2DM相比，其C肽、Ghrelin和PYY降低（图1）。
图1.混合膳食测试过程中血清葡萄糖（a）、C肽（b）、胰岛素（c）、胰高血糖素（d）、胰多肽（e）、GIP（f）、GLP-1（g）、Ghrelin（h）和PYY（i）在CP（橙色）、T2DM（红色）、PPDM（绿色）和健康对照（蓝色）组中的水平。数据表示为平均值±标准误
02
与T2DM相比，PPDM组胰岛β细胞功能降低，胰岛素敏感性增高（图2）。
图2.空腹[HOMA2%-IS（a）、HOMA2-IR（b）]和餐后[松田指数（c）]胰岛素敏感性以及空腹[HOMA2%-β（d）]和餐后[胰岛素分泌指数30ʹ（e）、胰岛素分泌指数120ʹ（f）、AUC胰岛素：葡萄糖比（g）]胰岛β细胞功能在T2DM、PPDM-C、CP和健康对照组的差异
03
与T2DM相比，PaCDM组以胰岛β细胞功能低下、胰岛素及C肽释放低平为特征；其胰岛素敏感性增高，与健康志愿者无明显差异（表1）。
表1.各组的胰岛素指标浓度
总结
这两项研究旨在调查PPDM及PaCDM患者胰腺和肠道激素对混合膳食测试的反应。结果提示，与T2DM相比，PPDM的特征是INS、Ghrelin和PYY反应降低，GCG、PP、GIP和GLP-1水平相似。在CP基础上，PPDM的发病机制与胰岛细胞功能障碍、INS分泌减少、GCG升高及GIP/GLP-1作用受损有关。PPDM与PaCDM患者均表现出胰岛β细胞功能低下，而胰岛素敏感性高于T2DM患者。该发现经更大规模人群验证后，对阐明3c型糖尿病的发病机制、展示其与T2DM鉴别的临床特征、推动规范化诊疗具有重要临床意义。
参考文献
（上下滑动可查看）
1.QiL,etal.Pancreaticandguthormoneresponsestomixedmealtestinpost-chronicpancreatitisdiabetesmellitus.DiabetesMetab.2021;48(3):101316.
2.BaoJ,etal.Pancreaticcancer-associateddiabetesmellitusischaracterizedbyreducedβ-cellsecretorycapacity,ratherthaninsulinresistance.DiabetesResClinPract.2022185:109223.
3.PetrovMS.DIAGNOSISOFENDOCRINEDISEASE:Post-pancreatitisdiabetesmellitus:primetimeforsecondarydisease.EurJEndocrinol.2021;184(4):R137-R149.
4.PetrovMS.Diabetesoftheexocrinepancreas:AmericanDiabetesAssociation-compliantlexicon.Pancreatology.2017;17(4):523-526.
5.2.ClassificationandDiagnosisofDiabetes:StandardsofMedicalCareinDiabetes-2021.Diabetescare.2021;44(Suppl1):S15-s33.5.
6.PetrovMS,YadavD.Globalepidemiologyandholisticpreventionofpancreatitis.NatRevGastroenterolHepatol.2019;16(3):175-184.
7.ZhuX,etal.New-OnsetDiabetesMellitusAfterChronicPancreatitisDiagnosis:ASystematicReviewandMeta-analysis.Pancreas.2019;48(7):868-875.
8.SasikalaM,etal.β-Celldysfunctioninchronicpancreatitis.DigDisSci.2012;57(7):1764-1772.
9.DaSilvaXavierG.TheCellsoftheIsletsofLangerhans.JClinMed.2018;7(3):54.
10.LatorreR,etal.Enteroendocrinecells:areviewoftheirroleinbrain-gutcommunication.NeurogastroenterolMotil.2016;28(5):620-630.
专家简介
李玲
德国医学博士，美国加州大学博士后，主任医师，教授，博士生导师。现任东南大学胰腺研究所所长、糖脂代谢研究中心主任，东南大学附属中大医院院长助理、内分泌科主任。江苏省“青年科技奖”获得者，江苏省中青年领军人才，江苏省“六大人才高峰”，江苏省“六个一工程”高层次人才,江苏省“科教强卫”医学重点人才。担任中华医学会心身医学分会青委副主委、中华医学会糖尿病学分会青委、江苏省医学会糖尿病学分会副主委,南京市医学会内分泌分会副主委。现为国家自然科学基金委医学科学部评委、教育部博士学位论文评审专家、SCI前沿期刊客座主编。
长期致力于胰腺内、外分泌时空网络对话研究，国家重点研发计划干细胞专项子课题负责人，主持国家自然科学基金5项，主要负责国家级科研项目8项，以通讯作者在NatureCommunications等期刊发表SCI论文50余篇，其中IF≥10分7篇。荣获国家教育部高等学校科学研究优秀成果奖、江苏医学科技奖、江苏省新技术引进奖。多次应邀赴德国和瑞士胰腺研究所进行学术交流访问，并被美国胰腺学会主席、加州大学胰腺研究中心主任StephenPandol教授邀请为国际合作伙伴，将进一步拓展胰腺疾病与糖尿病的器官组织间对话前沿研究。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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