专家论坛｜谢新宝：儿童急性肝衰竭的肝移植治疗
发布时间：2022-03-25 20:16:45来源：临床肝胆病杂志
儿童急性肝衰竭(PALF)是一种罕见的综合征,病因多样且因年龄而异。PALF的临床表现主要包括黄疸、凝血功能障碍和肝性脑病。区别于成人急性肝衰竭(ALF),PALF的定义并不强调既往是否有基础肝病[1],因为一些遗传代谢性肝病患儿可以ALF起病。目前,PALF通常被定义为：急性起病的肝脏疾病,出现维生素K1无法纠正的凝血障碍,且凝血酶原时间(PT)＞20s或国际标准化比值(INR)＞2.0,可伴或不伴有肝性脑病；或伴有肝性脑病,PT＞15s或INR＞1.5[2]。
PALF虽然少见,但致死率高,常需要肝移植。肝移植仍然是目前PALF唯一疗效肯定的治疗方法,儿童肝移植病例中约15%的病因是ALF。相当比例的PALF患儿(包括进入肝移植队列的PALF患儿)可以自体肝存活[2],因此准确预测PALF患儿的预后极为重要,这将决定哪些PALF患儿接受肝移植治疗。理想的PALF预后预测模型应该能够准确区分PALF患儿的预后,即自体肝存活还是死亡,可帮助医生做出正确的临床决策。PALF预后预测模型通常具备以下特点：(1)临床指标稳定且易得；(2)有较高的敏感度和特异度。
1PALF的预后预测
临床上,通常用敏感度、特异度和受试者工作特征曲线下面积(AUC)来评价PALF预后预测模型的效力,只有AUC＞0.8的预测模型可以被接受[1]。临床应用PALF预后预测模型时,应注意平衡敏感度和特异度的关系：(1)降低敏感度,可能导致更多预后不良(死亡)的PALF患儿未能进入肝移植队列；(2)降低特异度,则可能使一些预后良好(可以自体肝存活)的PALF患儿接受不必要的肝移植治疗。《中国儿童肝移植临床诊疗指南(2015版)》[3]推荐使用终末期肝病(MELD)模型或儿童终末期肝病(PELD)评分评估终末期肝病患儿的疾病严重程度,推荐使用肝脏损伤单元(LIU)评分指导儿童爆发型肝衰竭的手术时机选择。
PELD评分主要适用于12周岁以下儿童,评估儿童终末期肝病的严重程度,评分≥29分提示预后不良。PELD评分纳入了5个比较客观的指标,包括年龄、血清白蛋白(g/L)、INR、血胆红素水平(mg/dL)和生长发育情况。PELD的计算公式：4.36(若年龄＜1岁)-6.87×ln血清白蛋白+4.80×ln血清胆红素+18.57×lnINR+6.67(发育落后于同年组2个标准差)。值得注意的是,PELD评分不适用于接受某些特殊治疗的PALF患儿,比如接受人工肝治疗的PALF患儿,因为人工肝治疗可显著影响PALF患儿的血清胆红素、白蛋白及INR。
LIU评分可适用于18周岁以下的PALF患儿,主要纳入以下3个指标：血清胆红素(mg/dL)、PT(s)或INR、血氨(μmol/L)。LIU评分分为PT评分法和INR评分法。PT评分法的计算公式：LIU评分(PT)=3.584×血清胆红素+1.809×PT峰值+0.307×血氨峰值。INR评分法的计算公式：LIU评分(INR)=3.507×血清胆红素+45.51×INR峰值+0.254×血氨峰值。通常认为两种评分均可适用于PALF患儿的预后预测,但由于PT测得值在不同实验室间存在明显的差异,限制了PT评分法的临床应用；INR相对更稳定,LIU评分(INR)可能有更强的适用性。LIU评分(INR)＞295分是肝移植较强的指征[4]。
KCH评分主要用于成人ALF预后预测,共纳入了以下几个指标：年龄、INR、肝性脑病、血清胆红素、肾功能和乳酸。区别于成人ALF,PALF患儿诊断时往往没有肝性脑病表现,因此PALF预后预测并不首选KCH评分。研究[5]表明,将KCH评分应用于PALF预后预测导致较低的敏感度和特异度。
WD指数是一种病因特异性的PALF预后预测模型。WD指数共纳入了5个指标,包括血清胆红素(μmol/L)、INR、谷草转氨酶(U/L)、白细胞计数(109/L)和白蛋白水平(g/L)。当评分＞11分时提示预后不良,其敏感度和特异度分别为93%和97%[6],提示病因特异性的PALF预后预测模型可以实现更准确的预后预测。
此外,动态评估也可有效提高PALF预后预测的准确性[7]。
2PALF的肝移植手术方式
儿童肝移植的手术方式主要有原位全肝/部分肝移植和辅助性肝移植[2]。原位肝移植是最经典的术式,但由于供肝短缺、术前准备时间不足,在儿童肝移植中活体供肝肝移植(LDLT)、辅助肝移植和ABO血型不相容肝移植(ILT)的实践越来越多,并有逐年增高趋势。
切取健康捐肝人部分肝脏作为供肝的肝移植手术称为LDLT,其中如果供体和受体存在血缘关系,则称为亲体肝移植。LDLT在一定程度上克服了供肝短缺的问题,成为亚洲部分国家PALF肝移植最主要的术式[8]。与传统的尸体肝移植相比,LDLT具有以下优势：(1)术者可以更好地选择手术时机；(2)供肝离体(缺氧)时间短,提高了供肝质量；(3)组织相容性好,肝移植排斥风险降低。但LDLT同时也对供者造成很大的心理压力,因为供肝可造成供者死亡或者其他潜在的并发症风险。由于移植物占体质量比(GRBWR)＞0.8%才能有效避免小肝综合征(SFSS)的发生和移植物失功能[9],因此LDLT可能更适用于婴幼儿。对于大年龄组PALF患儿,选择LDLT时应充分评估LDLT对供者的影响。
辅助肝移植保留受者的部分或全部肝脏,并植入供者的部分肝脏,其中植入的肝脏处于辅助地位。辅助肝移植可适用于遗传代谢性肝病(非肝硬化性)与PALF。遗传代谢性肝病患儿的肝脏只存在某些特定的代谢缺陷,往往仅需植入少量的正常肝组织即可纠正该代谢缺陷,因此理论上辅助肝移植是某些遗传代谢性疾病患儿比较理想的选择。而对于有望自体肝恢复功能的PALF患儿,辅助肝移植可帮助PALF患儿安全渡过肝衰竭期,为受者自体肝功能恢复提供机会,并可避免终生服用免疫抑制剂[10]。但由于辅助肝移植手术技术难度高,存在一定的技术问题：(1)如何平衡自体肝和植入肝的供血问题；(2)如何克服受者腹腔容积小的问题。此外,如何筛选有望自体肝恢复功能的PALF患儿也是一项挑战。这些问题限制了辅助肝移植在PALF中的推广应用。由于辅助肝移植的总体疗效优于人工肝[11],辅助肝移植仍然是PALF的一个治疗策略。
ILT即肝移植供者和受者的ABO血型不相容。与ABO相容肝移植(CLT)相比,3年内ILT移植物存活率明显降低,排斥反应和胆道并发症等明显增加[12]。但在急需肝移植、血型相符的供者不可得时,ILT仍然是挽救PALF患儿生命的唯一选择,为等待合适供者赢得时间。由于婴幼儿免疫系统和补体系统发育不成熟,婴幼儿期行ILT和行CLT的受者移植肝存活率相当[13]。当受者接受ILT时的年龄＜1岁,则5年生存率可达到76%以上；但1岁以上儿童接受ILT的远期效果并不理想[14]。因此,ILT主要适用于无法获得ABO血型相容供肝的1岁以内儿童。ILT术前必须予预处理,主要是通过血浆置换和/或利妥昔单抗(375mg/m2)有效降低血清中血型抗体滴度(1∶8以下)；术中行肝脏灌注,术后联合适用免疫抑制剂。体液性排斥反应和过度免疫引起的重症感染是ILT的严重并发症[15]。
3PALF的肝移植术后并发症管理
随着肝移植技术的日臻成熟,肝移植受者5年存活率已较前明显改善,但肝移植术后并发症仍影响受者的生活质量、长期存活。肝移植的常见并发症有移植物失功能、血管并发症、胆管并发症、感染并发症、排斥反应、代谢并发症等[3,16]。对于PALF,由于准备时间不足、手术方式比较复杂,因此对于因PALF进行肝移植的受者,应更加关注血管并发症和排斥反应。此外还应注意原发病的进展,甚至原发病的复发可能。
血管并发症可发生在肝动脉、门静脉和肝静脉(移植肝流出道),主要包括血管狭窄和血管内血栓形成。肝动脉血栓形成,肝移植受者多表现转氨酶急剧增高；门静脉血栓形成,除肝功能急剧恶化外,肝移植受者还可出现门静脉高压的临床表现；而发生肝动脉狭窄、门静脉狭窄和移植肝流出道梗阻时,肝移植受者的临床表现多样,取决于血流受阻的轻重程度。多普勒超声是首选的诊断方式,血管造影可进一步明确诊断。
肝移植后排斥反应包括超急性、急性、慢性排斥反应和移植物抗宿主病。超急性排斥反应发生在开放血流后数分钟至数小时内,主要见于ILT；临床上表现为严重肝功能异常伴凝血功能障碍,引起移植失败。急性排斥反应常发生在肝移植术后1周左右；临床上出现黄疸并进行性加重,伴GGT增高和凝血功能障碍；组织病理学是诊断急性排斥反应的金标准,轻度排斥反应时应调整他克莫司剂量,中度和重度排斥反应时应予激素冲击治疗。慢性排斥反应又称胆管消失综合征,多发生在肝移植术后数月至数年,尚无理想的治疗方案；临床上表现为GGT增高,伴或不伴有黄疸；慢性排斥反应的诊断依赖于病理检查。移植物抗宿主病多发生在移植后数周,早期诊断困难,晚期可出现皮疹、腹泻和骨髓移植等临床表现；典型皮损病例可行皮肤活检进行诊断[17]。
区别于成人肝移植,遗传代谢性肝病是儿童肝移植的重要病因,占儿童肝移植总量的15%~25%[18]。除肝脏受累外,比较多的遗传代谢性肝病存在肝外表现；当肝移植无法纠正肝外的代谢缺陷时,肝外表现可能进展,如酪氨酸血症患儿的肾脏损害、线粒体病患儿的神经系统损害等。当严重突变导致受者肝细胞某种膜蛋白表达缺失,植入供者的正常肝脏后,受者产生针对该蛋白的特异性抗体,可导致原发病复发,如进行性家族性肝内胆汁淤积症2型[19]。
4结语
我国儿童肝移植技术日趋成熟,儿童肝移植已显著改善PALF的预后。充分讨论PALF的病因、准确评估肝移植时机、选择最合适的肝移植手术方式、科学管理防治肝移植术后并发症,将进一步改善PALF预后。
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引证本文
王能里,谢新宝.儿童急性肝衰竭的肝移植治疗[J].临床肝胆病杂志,2022,38(2):278-281.
本文编辑：葛俊
公众号编辑：邢翔宇
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