人类抵御新冠的第一道屏障，是她
发布时间：2022-03-09 07:54:34来源：丁香园
本文作者：庄时利和在新冠大流行期间，如何保护我们年幼的孩子免遭感染，一直是各国研究的热点问题之一。
通常来说，人类想获得针对某种的特异性抗体有两种方式，要么是通过自然感染，要么是通过疫苗接种。但是，我们显然不会让婴幼儿冒着生病的危险去主动感染某个病毒，而对于3岁以下婴幼儿，目前各国尚没有新冠疫苗获批使用。
是否还有其他可能的途径，能尽快让婴幼儿甚至刚出生的新生儿获得抗体呢？
如同哈利波特身上的血缘魔法，婴幼儿的身上也有一种来自母亲的天然保护——母传抗体。
抗体的「继承」
在聊「血缘魔法」之前，我们先来聊一点关于免疫的基础知识。
自打出生起，人类就处于一个充满病原体的世界，包括各种有害细菌、病毒和真菌等。为了免遭感染，我们有一套非常复杂的免疫系统在抵御这些病原体。
这套免疫系统分为两大部分——先天性免疫和适应性免疫。
前者也叫非特异性免疫（或者固有免疫），是人类在进化过程中逐渐建立起来的天然防御，是我们与生俱来的，不针对特定的病原体，比如皮肤、呼吸道黏膜和一部分免疫细胞（比如巨噬细胞、中性粒细胞）等；
后者也叫特异性免疫（或者获得性免疫），是我们针对特定某种病原体产生的免疫，具体来说就是由病原体的自然感染或者接种疫苗带来的免疫力，又分为主要由B细胞介导的体液免疫（humoralimmunity）和主要由T细胞介导的细胞免疫（cellularimmunity），前者主要作用是产生抗体，后者主要是T细胞反应。
图源：参考资料3
而一些免疫细胞早在孕9周的时候就出现了。孕13周时，在胎儿的皮肤、脾脏、胸腺和肺部可以发现树突状细胞——一种重要的抗原提呈细胞。
这些发现意味着，在妊娠的中早期，胎儿的免疫系统就已经开始发育了。但问题在于，特异性免疫，却需要接触病原体之后才能产生。
那么，胎儿的抗体从哪里来？
这里就不得不提到胎儿的金钟罩——血胎屏障。血胎屏障能阻挡许多病原体进入胎儿体内，避免感染，但同时却允许母亲的一些抗体（IgG）进入胎儿体内，形成胎儿内在的保护。
也就是说胎儿并不需要接触病原体，就能从母亲那儿「继承」抗体。
在过去的研究当中，我们已经发现有许多抗体可以通过血胎屏障，其中就包括母亲接种流感疫苗之后形成的抗体。
2019年一项Meta分析表明，孕晚期接种流感疫苗的孕妇，其新生儿体内血凝素（流感病毒表面的蛋白）抑制抗体上升的水平更高，并且在孕晚期接种流感疫苗更有利于将抗体传递给胎儿。
因此，在许多国家的指南当中，孕妇也是流感疫苗的优先接种人群——这既是为了保护妈妈自己，也是为了保护肚子里的宝宝。
而新冠大流行期间，同样的问题也再次受到关注——针对新冠病毒的抗体，能否实现母婴传播？
换句话说，母亲接种了新冠疫苗或自然感染后，能否将自己的抗体传递给宝宝呢？
最新研究：孕期接种新冠疫苗，婴儿体内抗体更持久
2022年2月7日，哈佛大学发表在JAMA上的一项研究告诉了我们答案。
这项研究由哈佛大学附属的麻省总医院和布列根和妇女医院共同开展，纳入了在怀孕20至32周时感染过新冠病毒或接种过疫苗的孕妇。之所以选择这个期间，是因为过去的研究表明，此时抗体更容易通过胎盘转移给胎儿。
研究人员收集了婴儿出生时母亲的血液样本和脐带血样本，并收集了婴儿出生后2个月及6个月的毛细血管血清样本，使用ELISA法检测抗新冠病毒S蛋白IgG抗体滴度（下面简称抗体）。最终，有12名感染过新冠病毒和72名接种过新冠疫苗的母亲被纳入研究。
研究结果表明：
-相比于自然感染的母亲，接种过疫苗的母亲在分娩时，其体内或脐带血内的抗体水平更高。
-接种过疫苗的母亲生下来的婴儿，在出生2个月后有98%可以检测到保护性抗体。
-同样，接种过疫苗的母亲生下来的婴儿，体内的抗体水平也更加持久：在出生6个月后，57%的婴儿体内仍有可检测到的抗体，相比之下，在自然感染了新冠病毒的母亲生下来的婴儿中，这个比例只有8%。
图源：参考资料1
这项研究意味着，母亲在怀孕时候接种新冠疫苗，不仅可以将抗体转移到婴儿体内，转移抗体的质量，比起自然感染新冠的母亲，还要更胜一筹。
而抗体的持久性是一个非常重要的问题。
之所以选择「6个月」这个时间点，是因为目前尚没有新冠疫苗获批运用于3岁以下儿童（临床试验最大也只对≥6个月儿童），就算是已经非常成熟的流感疫苗，获批的年龄下限也是6个月。
因此，对于处在0～6个月时期的婴儿来说，从母亲那里传承下来的抗体，对抵御新冠病毒而言至关重要。
而在出生后，母亲仍有一种特殊的途径可以不断将抗体传递给婴儿——哺乳。
2021年11月10日，纽约大学和罗切斯特大学发表在JAMAPediatrics上的一项研究表明，从77名母亲（感染组47名，疫苗组30名）的乳汁中发现了高水平的IgA抗体或IgG抗体，而在活病毒中和试验中，这些抗体都可以中和病毒。
图源：参考资料2
IgA是母乳中的绝对主力，占了所有抗体的90%，称为分泌性IgA（SecretoryIgA,SIgA），在初乳中的含量最高。
SIgA随乳汁进入新生儿及婴儿胃肠道，由于它主要以双体形式存在，连接两个IgA的是分泌性组分(Secretorycomponent,Sc），可防止SIgA免受蛋白分解酶的作用。
因此，SIgA可以不受胃酸和消化酶破坏，而粘附于其肠道粘膜上，通过粘膜吸收直接进入婴儿血液循环，再经由各系统的粘膜上皮细胞分泌——比如呼吸道粘膜、泌尿道粘膜，从而防止相应部位的感染。
JAMAPediatrics的这项研究表明，母亲体内的新冠抗体不仅可以通过血胎屏障传递给宝宝，还能通过母乳喂养传递。
虽然母乳的新冠抗体会给宝宝形成多大的保护，目前还在研究当中，但是这些研究共同表明一点——
母亲，通过她的一切途径，努力将保护她自己的抗体传递给宝宝。
孕妇到底要不要接种新冠疫苗？
在有效性之外，孕妇同样需要考虑新冠疫苗的安全性。
不列颠哥伦比亚大学的研究人员在medRxiv上，发表了目前最大规模的孕妇新冠疫苗安全性分析。
研究数据来自于CANVAS（加拿大国家疫苗安全网络），研究人员通过电子邮件收集接种者在疫苗接种后7天内的不良反应，尤其是重要健康事件（significanthealthevent，指的是由于健康问题导致旷工/旷课或者需要见医生的情况）。
研究收集了CNVAS中15～49岁在怀孕期间接种两种mRNA疫苗（辉瑞和Moderna）的女性信息，并设立了未接种疫苗孕妇作为对照组。研究结果表明：
-4.0%（226/5597）的孕妇在接种第一针mRNA疫苗后出现重要健康事件，而7.3%（227/3108）出现在第二针之后，而未接种疫苗孕妇的比例是3.2%（11/339）；
-与未接种疫苗的孕妇相比，孕妇在接种第二针Moderna疫苗后发生重要健康事件的概率升高（调整后的优势比aOR4.4），但是再接种第一针Moderna疫苗或者任何一针辉瑞疫苗则没有。
-与未怀孕的女性相比，孕妇在接种任何一针mRNA疫苗后发生重要健康事件的概率降低，第一针aOR0.63，第二针aOR0.62。
-如果局限于需要医疗护理的事件时，所有队列都没有显著差异。
而在很多人关心的疫苗是否导致流产/死产（mscarriage/stillbirth）问题上，研究显示，大多数妊娠丢失都出现在孕早期（73/83，88%），接种任何一种疫苗后7天内的孕妇（1.5%）与未接种疫苗（2.1%）的孕妇没有显著差异。而其他不良妊娠事件（比如阴道出血、胎心率异常和胎动减少）在任何一种MRNA疫苗接种后7天内都很少报道。
结果表明，mRNA疫苗对于孕妇来说具有良好的安全性。
而我国广泛接种的灭活疫苗方面，2021年12月17日，科兴与巴西IQVIA在medRxiv平台发布了预印本文章研究，从巴西疑似预防接种异常反应监测系统（SI-EAPV）中，收集了2021年4月至2021年8月共计3333例疑似预防接种异常反应进行分析。
结果显示，在孕产妇中，不良事件的总发生率为309.4/10万剂（95%CI：297.23，321.51），其中90.65%为非严重事件。孕产妇事件发生率为4.78%，包括自然流产（2.37%）、妊娠出血（0.76%）和新生儿死亡（0.52%）。
研究显示，在巴西国内的四种疫苗（科兴、辉瑞、阿斯利康、强生）中，科兴新冠灭活疫苗的不良事件发生率最低（74.08/10万剂，95%CI：63.47，84.69）。
不过，对于孕妇是否接种新冠疫苗这个问题，需要考虑疫苗类型以及当地疫情风险，遵循当地的疫苗接种策略。
目前，美国CDC建议孕妇、母乳喂养者、正在备孕或将来可能怀孕的人接种新冠疫苗，「孕妇应按时完成接种新冠疫苗，包括按时接种新冠加强针」。WHO也表示，孕妇、正在备孕者和母乳喂养者可以接种新冠疫苗。
而根据我国2021年3月29日发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》，对于育龄期和哺乳期女性建议，如果在接种后怀孕或在未知怀孕的情况下接种了疫苗，不推荐因此终止妊娠；对于有备孕计划的女性，不必仅因接种新冠病毒疫苗而延迟怀孕计划。
同时，建议对新冠病毒感染高风险的哺乳期女性（如医务人员等）接种疫苗。哺乳期女性接种新冠病毒疫苗后，建议继续母乳喂养。
额头上的闪电
人体的免疫系统非常复杂，迄今为止，我们对这些抗体传递的机制仍不完全明确。
母亲的抗体保护着婴儿。从理性上说，这是一种免疫系统对抗外来病原体的机制；从感性上来说，这是母亲对于孩子最原始也最强大的呵护。
这些研究在为新冠疫苗接种提供重要参考的同时，也在展示着，花了几十万年时间最终走到食物链顶端的智人，是如何用自己生命的一切力量保护幼仔。
就像莉莉为哈利波特施展的血缘魔法，击退了伏地魔最凶恶的阿瓦达索命咒一样——在这个世界上，最早为你击退各路恶魔的，是你的母亲。（策划：z_popeye，监制：gyouza）
图源：《哈利波特》电影截图
致谢：本文经《漫话疫苗》联合作者@卤煮疫苗专业审核
题图来源：《哈利波特》电影截图
参考资料：
[1]ShookLL,AtyeoCG,YonkerLM,etal.DurabilityofAnti-SpikeAntibodiesinInfantsAfterMaternalCOVID-19VaccinationorNaturalInfection.JAMA.PublishedonlineFebruary07,2022.doi:10.1001/jama.2022.1206
[2]YoungBE,SeppoAE,DiazN,etal.AssociationofHumanMilkAntibodyInduction,Persistence,andNeutralizingCapacityWithSARS-CoV-2InfectionvsmRNAVaccination.JAMAPediatr.2022;176(2):159–168.doi:10.1001/jamapediatrics.2021.4897
[3]Cox,R.J.,Brokstad,K.A.Notjustantibodies:BcellsandTcellsmediateimmunitytoCOVID-19.NatRevImmunol20,581–582(2020).https://doi.org/10.1038/s41577-020-00436-4)
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