报道 | 《脂蛋白(a)[Lp(a)]与心血管疾病风险关系及临床管理专家科学建议》重磅发布
发布时间：2021-12-26 21:15:45来源：心在线
*仅供医学专业人士参考
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）居全球心血管疾病(CVD)首位，血脂异常是ASCVD发生发展的核心机制，并列为可纠正危险因素。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是人们所熟知的传统的血脂指标，但随机对照和真实世界的研究表明，将LDL-C水平控制在当今指南的理想范围内仍存在心血管事件(CVE)残余风险，尚存新的血脂指标与残余风险相关，而脂蛋白(a)[(Lp(a)]是近年来备受关注的血脂干预潜在新靶点之一。
2021年12月26日，《脂蛋白(a)[Lp(a)]与心血管疾病风险关系及临床管理专家科学建议》发布会顺利举办。首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授、中国医学科学院阜外医院李建军教授、首都医科大学附属北京安贞医院赵冬教授、北京协和医院严晓伟教授分享了Lp(a)与心血管病的专家科学建议，为临床血脂管理提供了重要信息和参考。
Lp(a)的流行病学证据与病理生理机制
李建军教授对Lp(a)的流行病学特点进行了介绍，并针对Lp(a)的结构、基因组学研究、致病机制等内容进行了阐述。
据估计，全球有14亿人的Lp(a)高于50mg/dL（约1/5），且有地域性差异。中国人和白种人血浆Lp(a)水平的总体分布仅存在细微差异，但均与非裔美国人存在显著差异。由于Lp(a)水平升高，全世界每5人中，约1人具有高风险发生ASCVD。
目前的流行病学调查数据显示，我国人群的Lp(a)水平呈现偏态分布。但相较他国报道，我国人群Lp(a)水平整体偏低。
Lp(a)是一种在肝脏中产生的致动脉粥样硬化的脂蛋白，由LDL样颗粒和载脂蛋白a[(Apo(a)]组成，两者以二硫键共价结合，在电镜下呈圆球型，直径约21nm。
Lp(a)存在三大致病成分：(1)LDL颗粒(包括ApoB100)，约含有30%-46%的胆固醇，是血浆中总胆固醇的重要组成部分；(2)Apo(a)：一种高度糖化的亲水蛋白质，占Lp(a)总量的25%-40%。Apo(a)肽链长度不一，具有高度多态性；(3)OxPL（氧化磷脂），为重要的促炎、促动脉粥样硬化因子。
在此基础上，Lp(a)具有三大致病机制，包括：(1)促动脉粥样硬化机制，由LDL颗粒+OxPL导致；(2)促血栓形成机制，以Apo(a)为主；(3)促炎机制，以OxPL为主。
Lp(a)与多种心血管疾病的发生风险密切相关。PROCARDIS队列研究、GWAS研究、全基因组研究等多项研究均显示：Lp(a)升高是包括CAD、卒中和钙化性主动脉瓣狭窄(CAVS)等多种CVD的独立危险因素，也是预测FH和2型糖尿病(T2DM)患者发生CVD的危险增强因素。
探索Lp(a)水平与CVD的因果关系和风险切点
赵冬教授从Lp(a)水平与CVD的关系切入进行讲解，并针对Lp(a)的检测人群和风险切点等内容分别阐述。
赵教授指出，基因组学、流行病学、孟德尔随机研究均显示，Lp(a)为多种CVD的独立危险因素。即使在经他汀治疗后LDL-C较低情况下，Lp(a)升高仍会增加CVD风险。
基于中国人群的多项研究显示，Lp(a)是CAD的独立危险因素，为HeFH人群心血管预后的独立预测因素。Lp(a)水平可能有助于中国CAVS患者的危险分层。当CVD合并T2DM时，Lp(a)带来的相关心血管风险可能会进一步升高。成人居民血清Lp(a)浓度与卒中发病风险增加相关。但无论从遗传学角度还是流行病学观察角度，Lp(a)均与缺血性卒中的高风险相关。
因此，本科学声明建议，五类人群需进行Lp(a)水平检测：
（1）ASCVD极高危人群；
（2）早发ASCVD家族史(男性<55岁，女性<65岁)；
（3）直系亲属血清Lp(a)水平升高>90mg/dL(>200nmol/L)；
（4）FH和其他遗传性血脂异常；
（5）CAVS患者。
此外，本科学声明推荐30mg/dL作为中国人群Lp(a)的风险切点：
Lp(a)的实验室检测现状及Lp(a)水平升高的综合管理
严晓伟教授就Lp(a)的实验室检测及Lp(a)水平升高的综合管理进行了针对性解读。
目前的实验室常用检测方法包括ELISA检测法和免疫比浊法。前者作为临床检测的“金标准”，可用于评价各种商业化试剂，主要运用于科研。后者可进行全自动大批量分析，适用于临床检测检验。
Lp(a)的临床常用实验室检测方法分为“质量浓度法（mg/dL）”和“摩尔浓度法（mmol/L）”。其面临的挑战主要在于Lp(a)的大小、密度呈现非均一性，即Lp(a)的多态性，这是Lp(a)测定标准化的最大困难。此外，不同检测方法尚未采用国际公认的统一标准物质和溯源程序为校准品定值。因此，校准品组成与被测样品无法保持一致。
IFCC组织已将一种冻干混合血清（SRM2B）作为Lp(a)的参考物质，并被世界卫生组织（WHO）生物标准化专家委员会接受为“Lp(a)免疫测定的WHO-IFCC国际参考试剂”。SRM2B靶值为Lp(a)107nmol/L。
对于Lp(a)升高的患者，临床管理原则是：降低总体ASCVD风险；控制伴随的各种血脂异常。RNA靶向疗法具有广阔的临床应用前景。由于RNA靶向疗法对目标mRNA具有高度选择性和亲和力，已被成功应用于多个疾病领域。
目前处于研发阶段的RNA靶向治疗剂主要有两类：反义寡核苷酸（ASO）和小分子干扰RNA（siRNA）。其中，反义寡核苷酸疗法对Lp(a)的降幅高达80%以上，且安全耐受性良好。
媒体问答
问
《中国脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理专家科学建议》是我国针对脂蛋白(a)的第一份完整的指导文件。请问您认为这份科学建议对于未来中国的血脂管理、心血管风险的评估和管理会产生怎样深远的影响和意义？
马长生教授：从我国目前的数据来看，血脂管理是临床亟需重视的问题。随着《中国脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理专家科学建议》的发布，其意义首先在于加强临床医生对于脂蛋白(a)的重视，让医生明确脂蛋白(a)的概念和意义，针对风险切点之上的患者，给予更多的重视，给予强化干预措施。此外，这份专家科学建议的先进意义在于，在脂蛋白(a)这个血脂领域热点问题上，让我国临床医生能够比国际同行更快一步，在实践中能够更加重视、并在专家科学建议的内容基础上启发思路，开展后续的很多工作。
答
问
本次发布的专家科学建议，与欧洲、美国制定的科学建议相比，有哪些独特性、先进性？
赵冬教授：这份专家科学建议的独特性主要体现在三个方面：（1）采用了中国的数据。无论是冠心病、脑卒中，还是钙化性主动脉瓣膜狭窄等疾病，采用的数据均基于中国人群；（2）欧洲、美国的科学建议，将＞50mg/dL作为心血管病风险升高的切点，而中国的科学建议将＞30mg/dL作为心血管病风险升高的切点，这是主要的不同点；（3）相比欧洲、美国的科学建议，这份中国专家科学建议是基于目前的中国人群证据得出的结论，更符合中国人群的实际情况，更为客观。
答
问
关于脂蛋白(a)的检测，一直在临床上缺少明确的指导和规范。这次发布的专家科学建议对此进行了怎样的推荐？请您进行深入、具体的解读。
李建军教授：首先，从目前的科学建议、专家共识等多个层面来看，脂蛋白(a)的检测属于暂无明确范围，这也是令临床医生感到困惑部分。其次，关于脂蛋白(a)的实验室检测，其难度主要与脂蛋白(a)的多态性有关，而这与Apo(a)的结构有关。目前使用的ELISA检测法或免疫比浊法，都针对Apo(a)进行检测，而由于抗体的不同，Apo(a)检测的精度可产生差异。再者，脂蛋白(a)的检测在国际上还缺乏统一标准物质和溯源程序，来作为校准品定值。这使得临床上检测脂蛋白(a)会产生一些困难。总体而言，无论使用质量浓度还是颗粒浓度，其结果均受国际认可。但颗粒浓度可能会更真实地反映脂蛋白(a)水平。这部分内容在后期的研究中也会逐渐完善。
答
问
与大家熟悉的低密度脂蛋白胆固醇相比，脂蛋白(a)的关注度较低，在本科学建议发布之后，对于未来提高医生和大众对该指标的关注和认知您有什么建议？针对脂蛋白(a)水平升高的患者的管理，您有哪些建议？应该注意哪些方面？对于脂蛋白(a)水平升高的治疗方法，您有哪些展望和期待？
严晓伟教授：与大众熟悉的低密度脂蛋白胆固醇相比，脂蛋白(a)的关注度确实较低，主要在于它受到关注的时间较晚；截止目前，尚不清楚降低脂蛋白(a)后，能有哪些明确的心血管获益，这方面证据相对不足。所以临床仍将脂蛋白(a)作为ASCVD的一项危险因素来看待，即脂蛋白(a)水平高的人群，未来心血管事件的风险可能会增加。这份专家科学建议的发布，将会使脂蛋白(a)在临床中的关注度大大提高，促进脂蛋白(a)相关的临床试验开展，也会对未来的降脂治疗领域产生重要影响。但就目前来说，针对脂蛋白(a)还没有特异性治疗方法，对于这类人群，临床上更关注的是现有的心血管病风险因素的控制，如胆固醇升高、高血压、高血糖、吸烟以及其他生活方式问题，应该积极干预，预防心血管病风险增加。
答
问
这份专家科学建议发布后，请问从学会、专家等角度，后续有怎样的计划在临床实践、患者筛查和管理中，落实和推广科学建议所推荐的内容和方法呢？
郭远林教授：从学会、专家等角度来讲，在这份专家科学建议发布后，下一步最关键的就是落实和推广，让大家能够从困惑的局面中找到一个相对清晰的大方向，这对于公众、心血管医生、交叉学科以及心血管预防等多方面领域都是有利的。这需要在不同的层面能够达到一个相对共性的认知，从而在患者管理中达到相对一致，避免因概念不清而造成患者的困惑。而在具体的患者管理中，由于脂蛋白(a)的偏态分布，临床需要针对其升高的20%部分进行个体化干预。但由于目前没有明确降低脂蛋白(a)的药物是否能降低心血管病风险，因此管理好其他心血管病风险因素尤为重要。脂蛋白(a)升高的患者，按照更高风险疾病进行强化管理很有必要，让更多的人认识到这一点，正是学会和专家需要落实和推广的责任与义务。
答
总结
鉴于Lp(a)水平的分布在全球不同种族人群中存在显著差异，我国仍有待开展高水平、大样本、覆盖不同区域人群的流行病学研究，以进一步明确中国人群的Lp(a)水平分布情况，以及更适合中国人群的Lp(a)风险切点。
目前亟需开发真正对Lp(a)异构体不敏感的商业化检测方法，以提高Lp(a)检测的准确性，并逐步推动Lp(a)检测的标准化。这对于推动Lp(a)临床研究进步具有重大意义。
在随机对照临床试验中检验可以特异性降低Lp(a)的干预措施非常重要，如反义寡核苷酸类药物和LA对Lp(a)升高患者CVD预后的影响。此外，对于一级和二级预防，以及特定的疾病状态，如FH和CAVS，均应考虑进行相应的临床试验。