王涛教授丨回顾乳腺癌HER2低表达治疗探索，DS-8201a有望有所建树
发布时间：2021-01-05 10:57:39来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯
作者：王涛教授解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科
王涛教授
医学博士主任医师副教授硕士研究生导师
解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会委员
乳腺癌的发病率占全球女性恶性肿瘤发病率的首位，死亡率数据也居高不下。自科学家首次发现人表皮生长因子受体2（HER2）基因，并证实HER2是乳腺癌肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子[1,2]后，为HER2阳性乳腺癌“量身定制”的靶向药物不仅显著改善了患者的生存率[3]，同时也将乳腺癌引入了分子靶向治疗新时代。
在拥有了强有力的治疗武器以后，对HER2病理诊断标准的统一规范也提上了乳腺癌的诊疗日程。无疑，准确检测并划分抗HER2靶向治疗的获益人群将为指导后续靶向药物的选择与判断患者预后有很大助益。对此，我国《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》推荐采用免疫组化（IHC）结合原位杂交（ISH）法检测HER2状态[4]，并明确指出，乳腺癌组织样本需先经IHC检测，IHC3+者判断为阳性；IHC0和1+为HER2阴性。IHC2+者应进一步应用ISH进行HER2基因扩增检测，也可以选取不同的组织块复检或送其他实验室进行检测。
而随着乳腺癌患者HER2病理检测的逐步常规化，我们发现临床中超半数的乳腺癌患者的HER2状态为HER2IHC1+或IHC2+且ISH阴性，即HER2低表达状态[5]。研究表明[6]，此类患者临床预后不佳，且与IHC0患者相比，HER2IHC1+乳腺癌患者的预后更差。那么有必要对这部分HER2低表达、预后相对差的乳腺癌患者探索更有效的治疗手段。为此，研究者在HER2低表达人群中展开了积极探索。
HER2低表达治疗探索，DS-8201a为患者带来希望
N9831研究结果显示，尽管没有统计学差异，但HER2IHC0~2+乳腺癌患者的无病生存期（DFS）仍可从曲妥珠单抗的治疗中获益，提示曲妥珠单抗可能对HER2低表达患者有效[7]。然而遗憾的是，近期公布的NSABPB47研究结果表明，曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗HER2低表达乳腺癌并不能改善患者的无侵袭肿瘤复发生存率（iDFS）、DFS或OS[8]，意味着初步探索宣告失败，曲妥珠单抗在此类患者中难有建树。
事实上在乳腺癌患者中有40%~50%是HER2低表达的，通常定义为IHC1+或IHC2+但ISH阴性，HER2低表达乳腺癌具有异质性，包括HR阳性型和三阴性乳腺癌。DS-8201a是一种新型抗体-药物偶联物（ADC），其包含人源化HER2抗体曲妥珠单抗，通过一种四肽可裂解连接物，链接在一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂上，将有效载荷传递到肿瘤细胞内，进而促进肿瘤细胞凋亡；同时有效载荷具有膜通透性，能杀死邻近的肿瘤细胞，而无论其HER2状态如何，整体放大了肿瘤的杀伤效力。换言之，DS-8201a具有旁观者效应。临床前研究显示DS-8201a对多种肿瘤细胞具有杀伤作用，这种杀伤效应应该来自其旁观者效应以及DS-8201a的高化疗药物载荷[9,10,11]。
DS-8201a治疗HER2低表达乳腺癌的Ib期研究结果已经显示了该药物的巨大应用前景[12-15]。这项研究共纳入54例经多线治疗（之前已接受的抗癌方案的中位数为7.5线）的HER2低表达乳腺癌患者，并接受至少1次DS-8201a（剂量为5.4或6.4mg/kg）治疗。结果显示，患者的mPFS为11.1个月，mDOR为10.4个月，ORR为37.0%，肿瘤病灶持续缩小。DS-8201a对多次耐药后的HER2低表达患者仍有30%~40%左右的ORR，提示DS-8201a对于HER2低表达患者这种突出的抗肿瘤作用，可能会对HER2低表达的人群在常规化疗、内分泌治疗之外，探索出一条新的治疗道路，也可能会对乳腺癌患者进一步细分人群带来积极影响。这一研究结果也会对传统意义上的乳腺癌靶向治疗带来了一次强烈冲击。目前，DS-8201a对比化疗用于HER2-低表达晚期乳腺癌的多中心、随机、双臂、开放标签Ⅲ期研究正在进行中[16,17]，我们也期待未来能公布更多的积极成果。
传统HER2病理检测方法受质疑？人工智能来助力
2018年版ASCO/CAPHER2检测指南对HER2阳性的定义为：IHC3+，或IHC2+且ISH检测扩增。但有研究[18]表明，部分ADC的活性可能与HER2基因扩增无关，那么在传统IHC判读结果准确性有所欠缺的背景下，仅依赖ISH基因扩增的HER2检测标准可能不是预测新型抗HER2治疗有效性的理想方法。说明既往HER2阳性判定标准已不能涵盖所有治疗获益人群，占据乳腺癌半壁江山的HER2低表达患者将由于被归入阴性而失去应用新型ADC药物治疗的机会。因此，亟待开发一种更加定量和可重复性的HER2阳性检测方法，以便后续指导DS-8201a的临床应用。
值得欣喜的是，在2020年的ESMO大会上，一项“人工智能（AI）分析Ⅰ期DS-8201a试验的晚期乳腺癌患者：HER2及组织病理学特征可作为临床获益的预测因素”的研究[19]结果提示，通过测量HER2阳性乳腺癌细胞全细胞膜和核周/胞浆增强的HER2染色得出的机器学习特征与传统HER2评分相比，能够筛选出更多可从新型ADC药物DS-8201a中获益的患者（85.9%对81.8%），显示了AI在HER2判读上的强力辅助诊断价值，同时也为解决目前临床困惑，从而为更多人群带来获益燃起了新的希望。
【小结】
新型ADC药物DS-8201a对HER2低表达乳腺癌初步研究显示的积极治疗作用，值得进一步深入研究。这可能对于乳腺癌的分类是一种新的理念，这类HER2低表达人群的真正内涵是什么，也值得思考。
参考文献：
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4.《2019版中国乳腺癌HER2检测指南》
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6.GilcreaseMZ,etal.AmJSurgPathol33:759-767,2009.
7.Perez,EAetal.JClinOncol.2010Oct01;28(28):4307-15.
8.Fehrenbacher,L,etal.JClinOncol.2020Feb10;38(5):444-453.
9.OgitaniYetal.CancerSci.2016;107:1039–1046.
10.OgitaniYetal.ClinCancerRes.2016;22:5097–5108.
11.Abdollahpour-AlitappehM,etal.JCellPhysiol.2019May;234(5):5628-5642.
12.DoiTetal.LancetOncol.2017;18:1512-1522.
13.IwataH.Presentedat:ASCOAnnualMeeting.June1-5,2018.Chicago,IL.
14.ModiSetal.Presentedat:SABCS;December5-9,2017.SanAntonio,TX.
15.ShanuModi,etal.JClinOncol.2020Feb14:JCO1902318.
16.studyNCT03529110.ClinicalTrail.gov.website.
17.InHouseData,Daiichi-SankyoInc.CSPDS-8201-A-U303.
18.PaoloTarantinoetal.HER2-LowBreastCancer:PathologicalandClinicalLandscape.JournalofClinicalOncology.38,no.17(June10,2020)1951-1962.
19.ArtificialintelligenceanalysisofadvancedbreastcancerpatientsfromaphaseItrialofTrastuzumabDeruxtecan(T-Dxd):HER2andhistopathologyfeaturesaspredictorsofclinicalbenefit.
编辑整理丨中国医学论坛报可颂
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