“天使”还是“魔鬼”：洋地黄类药物，你用对了吗？
发布时间：2020-12-09 19:57:55来源：医脉通心内频道
洋地黄已有近两百余年的历史，但近年来洋地黄类药物的临床使用率逐渐降低。那么，在心衰患者中，到底应该如何应用洋地黄类药物？在前段时间召开的第31届长城心脏病学会议（GW-ICC2020）虚拟会议上，来自中南大学湘雅二医院的周胜华教授对此进行了阐述。
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洋地黄药物使用情况及简介
1.洋地黄药物的故事
1775年，英国植物学家与医生William.Withering听说，有位农妇能用一种家传的秘方治疗水肿病（即心力衰竭性水肿），效果奇好。于是Withering便开始关注，对其所用药物进行系统的研究与分析。Withering发现，在药方中真正起作用的是紫花洋地黄。在Withering的努力下,洋地黄逐渐登上心脏病治疗的舞台。
2.作用机制
洋地黄类药物是Na+-K+-ATP酶抑制剂，可改善心衰患者的症状和运动耐量，其作用机制如下：
①正性肌力作用：增强心肌收缩力，提高心输出量，不增加心肌氧耗；
②影响心脏电生理：降低窦房结自律性、减慢房室结传导速度，减缓心率，负性频率作用；
③调节神经内分泌系统：抑制神经-内分泌系统过度激活，抑制交感活性，增强迷走活性，减少肾素分泌。
3.洋地黄药物过时了吗？
心衰治疗理念的变迁
有研究显示，洋地黄的应用会增加心衰患者的死亡率，这直接导致了其在欧美指南中推荐级别的降低。此外，目前有许多可获得的正性肌力药物，这也导致了洋地黄类药物应用的减少，然而洋地黄类药物真的过时了吗？
对此，周教授认为洋地黄的药理作用等决定了其目前仍然是治疗心衰，尤其是心衰初期阶段或急性阶段不可替代的药物。
首先，荟萃分析（52项研究，共621845例患者）显示，地高辛可降低患者的住院风险；且其对病死率的影响为中性，并未增加死亡风险。
其次，洋地黄类药物在我国的使用比例仍然较大，目前仍然不可或缺。
➤住院心衰患者地高辛的使用比例：
√1980年51.7%，
√1990年45.5%，
√2000年40.3%，
➤中国心房颤动注册研究显示，住院房颤患者洋地黄的使用率为11%；
➤2017年中国心衰患者注册登记研究（China-HF）显示，静脉洋地黄药物的使用比例约20.6%。
此外，全球多个国家的心衰诊疗指南及我国心衰指南均给予了洋地黄类药物一定的推荐。2013ACC/AHA指南推荐，地高辛可降低射血分数降低的心衰（HFrEF）患者的心衰住院风险（Ⅱa，B）。2016ESC指南推荐，进行规范药物治疗后仍有症状的HFrEF患者可考虑应用地高辛，以降低全因死亡或心衰住院风险（Ⅱb，B）。2018年中国心力衰竭指南推荐，地高辛可降低HFrEF患者的心衰住院风险（Ⅱa，B）。洋地黄针剂也一直是心衰伴房颤患者的一线治疗方案。
4.洋地黄类药物的临床应用
在《洋地黄类药物临床应用中国专家共识2019》中对洋地黄类药物的临床应用给出了推荐：
➤心衰
√应用了利尿剂、ACEI/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂后，仍持续有症状的心衰患者（LVEF≤45%）可使用地高辛（Ⅱa，B）；
√心衰症状严重的HFrEF患者可考虑使用地高辛降低心衰住院风险（Ⅱa，B）。
➤房颤
√地高辛可用于房颤患者的心室率控制（Ⅰ，B）。
➤心衰合并房颤：
√NYHA心功能Ⅰ-Ⅲ级的心衰合并房颤患者，若应用β受体阻滞剂效果不佳或不能耐受或存在禁忌时，可考虑应用地高辛控制心室率（Ⅱa，B）；
√NYHA心功能Ⅳ级的心衰患者合并房颤时，可考虑静脉应用洋地黄类药物控制心室率（Ⅱa，B）；
√急性心衰合并房颤（心室率>110次/分）的患者可首选静脉洋地黄类药物控制心室率（Ⅱa，C）。
《2018年中国房颤指南》推荐，洋地黄类药物可作为急性心衰伴快速心室率房颤患者的首选。
另外，在国外房颤指南中，地高辛的地位多高于心衰指南：
➤2019AHA/ACC/HRS指南推荐，无预激综合征的患者可静脉注射地高辛用于紧急控制心衰伴房颤患者的心率（Ⅰ，B）；地高辛可有效控制HFrEF患者的静息心率（Ⅰ，C）；
➤2016ESC指南推荐，房颤患者应用地高辛控制心率（Ⅰ，B）；
➤2019年美国房颤指南明确推荐，急性冠状动脉综合征（ACS）合并房颤，伴左心室功能不全、心衰或血流动力学不稳的患者，可考虑使用地高辛以降低过快的心室率（Ⅱb，C）。
总体来讲，洋地黄类药物可适用于HFrEF，心衰加重、急性心衰发作的患者。此外，心律失常、快速性房颤、房扑等均为洋地黄类药物的明确适应证。
洋地黄初始用药
洋地黄类药物兼具“天使”与“魔鬼"的双重身份。在治疗剂量时，疗效确切（不增加心肌耗氧、减少再住院、长期使用唯一不增加心衰患者死亡率的正性肌力药物、唯一减慢心率的正性肌力药物），几乎无不良反应；但治疗窗窄，容易引起中毒的情况。
1.洋地黄临床应用的局限性
➤作用在一定范围有效，达到阈值后，盲目增加剂量无益；
随着受体结合，正性肌力作用达到阈值，即使再增加血药浓度，正性肌力作用的增加也不再明显。1ng/ml仅达到60%，2ng/ml可达到90%。
➤治疗窗窄，安全范围窄：中毒剂量与有效剂量；
√地高辛的有效血药浓度为0.5-0.9μg/L，≥1.2μg/L死亡风险高，
➤个体差异大，影响血药浓度的因素多：剂量、年龄、脂肪存储、血清白蛋白、肾功能降低等；
➤不良反应。
2.洋地黄的使用建议
➤谨慎使用：使患者处于洋地黄稍偏不足的状态，如病情需要，再追加剂量；
➤小剂量使用；
➤用药期间监测；
√心率和心律，
√症状和体征：注意有无洋地黄中毒相关症状，
√肾功能和电解质：监测血钾、钙、镁水平，
√地高辛血药浓度：使用1-2周后监测，每1-3个月复查。血药浓度维持在0.5-0.9μg/L，
➤注意不良反应。
3.各种洋地黄初始用药剂量
➤地高辛：唯一经安慰剂对照，美国FDA批准的用于慢性心衰的洋地黄制剂。口服常用剂量为0.125-0.25mg/d，7d可达稳态血药浓度。对于≥80岁、体重指数（BMI）<18.5kg/m2、肾功能异常者可采取0.0625mg/d或0.125mg隔日用药。
➤去乙酰毛花苷注射液（西地兰）：静脉应用方法为首剂0.2-0.4mg稀释后缓慢静脉注射，2-4h后可再用0.2mg，24h总量不超过1.2mg。病情稳定后，可改为口服地高辛维持。
➤洋地黄毒苷片：每日0.05-0.1mg（已停用）
➤毒毛花苷K注射液：首剂0.125-0.25mg，加入等渗葡萄糖液20-40ml内缓慢注入（时间不少于5min），2h后视需要重复给药1次（0.125-0.25mg），总量为0.25-0.5mg/d。（已停用）
4.地高辛注射液
西地兰不能直接应用，需要在体内脱去葡萄糖基转化为地高辛，因此不具备直接活性，需要代谢，起效时间稍慢。地高辛注射液则为直接活性成分，起效更快。但地高辛针剂不宜作为房颤患者长期心室率控制的首选药物；更适合于心衰合并房颤患者心室率的紧急控制。
洋地黄长期维持用药
1.地高辛对全因死亡率的影响为中性
目前，对于地高辛片剂使用可增加患者全因死亡风险的认识尚存在争议；并且Dig试验（6800例）及多项荟萃分析已为其平反。研究显示，地高辛对全因死亡率的影响为中性，即地高辛不增加心衰患者的死亡率。此外，地高辛还可以减少心血管或心衰恶化的再住院率，患者的生活质量同样也得到了改善。值得注意的是，洋地黄的长期使用需考虑患者个体化的问题。
2.地高辛的应用时机
应用利尿剂、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂后，仍持续有症状的HFrEF患者。
3.RATE-AF试验：永久性房颤患者的心室率控制，地高辛优于β受体阻滞剂
2020年欧洲心脏病学会（ESC2020）期间，来自伯明翰大学的DipakKotecha博士介绍了RATE-AF随机对照试验（旨在对比地高辛和比索洛尔对于永久性房颤获益的情况）12个月的随访结果。
研究显示，在房颤症状改善方面，6个月时，超过50%的地高辛组患者的欧洲心律失常相关的房颤症状改善了两级，而在β受体阻滞剂组仅10%的患者改善了两级；第12个月时，地高辛组70%的患者心功能改善了两级，而β受体阻滞剂组则仅为30%。
在心功能心衰指标变化方面，与β受体阻滞剂相比，地高辛组可明显改善房颤患者的NYHA分级，且NT-proBNP水平更低（P=0.005）；但对于LVEF值的提升，地高辛组与β受体阻滞剂组相似（P=0.45）。
总结
1.随着心衰治疗理念的不断变迁，洋地黄药物的地位有所下降，但仍然不可或缺，特别对于房颤伴心衰患者及HFrEF患者。
2.初始用药，小剂量开始，同时用药期间注意监测。
3.地高辛长期维持是安全的，可以改善心衰和房颤的症状，但不降低死亡率。