心对话丨解读ESC热点，探究SGLT-2i进展
发布时间：2020-12-05 12:20:11来源：心在线
对话专家
党爱民教授中国医学科学院阜外医院丁春华教授航天中心医院尹春琳教授首都医科大学宣武医院
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丁春华：2020ESCSGLT2抑制剂研究新进展
一.SGLT-2i跨界CKD，直击共病管理新时代糖尿病是冠心病的等危症，糖尿病、心血管疾病、肾脏病往往如影随行，共病为患者带来不良预后。因此，共病患者应作为一个整体进行治疗。SGLT-2抑制剂类降糖药开启了共病管理的新时代。DAPA-CKD研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，纳入伴或不伴2型糖尿病的慢性肾脏病2~4期、白蛋白尿升高患者4304例，旨在评估在ACEI/ARB等标准治疗的基础上，添加达格列净的效果。主要终点是估算肾小球滤过率（eGFR）持续降低≥50％，进展为终末期肾病（ESKD）和心血管或肾病死亡的复合终点。中位随访时间2.4年。结果显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组患者主要复合终点事件减少39%，次要终点之一的全因死亡率降低31%，心血管死亡或心衰住院风险降低29%，肾脏特异性终点下降44%，均达到统计学显著性差异。无论患者是否合并糖尿病、基线eGFR水平和尿白蛋白/肌酐比率如何，达格列净治疗的获益趋势一致。
在安全性方面，达格列净不良事件数与安慰剂相当，安全性良好。DAPA-CKD研究进一步夯实了达格列净的心肾获益证据链，既往的数据包括DECLARE研究中的心衰预防和延缓肾病进展，以及DAPA-HF研究中降低心衰住院风险和心血管死亡。二.SGLT-2i再添实证，夯实心衰治疗新基石1.DAPA-HF研究
DAPA-HF研究是首个证明SGLT-2i治疗HFrEF获益的随机对照研究，使达格列净成为HFrEF治疗新基石。研究显示，达格列净与安慰剂相比，降低了HFrEF患者的心血管死亡或心衰恶化的风险。在事后分析中，根据基线时MAGGIC风险评分将患者分为5组，评估达格列净的疗效是否受到基线风险的影响。结果显示，无论基线时MAGGIC风险评分水平如何，达格列净均可降低患者心血管死亡或心衰恶化风险。此外，研究者对慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并HFrEF的人群进行了事后分析，结果发现，无论是否合并COPD，达格列净改善各终点作用一致。
高钾血症通常会限制HFrEF患者使用醛固酮受体拮抗剂（MRA），影响患者预后。DAPA-HF研究的二次分析显示，达格列净可显著降低基线时接受MRA治疗的HFrEF患者中/重度高钾血症发生风险达50%。
2.EMPEROR-Reduced研究
EMPEROR-Reduced是探究恩格列净在HFrEF患者中结局的研究。纳入3730例≥18岁、伴有或不伴有2型糖尿病、NYHA分级II-IV级、LVEF≤40%、NT-proBNP升高、eGFR≥20ml/min/1.73m2、有稳定的心衰标准治疗的患者，使用恩格列净10mg/天＋标准治疗及安慰剂＋标准治疗进行对照。主要终点是心血管死亡、因心衰入院组成的复合终点。结果证实，与安慰剂相比，恩格列净显著降低心血管死亡或心衰住院风险达25%。恩格列净可延缓肾功能损害，降低心衰住院风险31%，虽然没有得到明显的心血管死亡及全因死亡获益结果，但显著的心衰获益为SGLT-2i在HFrEF患者中的使用增添了新的研究证据，进一步夯实了SGLT-2i在HFrEF治疗中的基石地位。
三.SGLT-2i探索不止，拓展疾病防治新思路1.DAPASALTDAPASALT研究探讨了达格列净治疗2周对肾功能正常的2型糖尿病患者尿钠排泄的影响。主要终点是急性效应期24小时钠排泄量较基线的变化。结果显示，达格列净在没有增加尿钠排泄或减少血容量的情况下，显著降低收缩压和舒张压。
2.DECLARE-TIMI58观察结果
DECLARE-TIMI58研究的观察性分析根据基线收缩压分层，分析达格列净的有效性和安全性。结果证实，严重高血压患者使用达格列净改善心衰住院的获益更大，无论基线收缩压如何，达格列净改善肾脏终点的作用一致。无论基线收缩压如何，达格列净均不增加低血容量和截肢风险。
3.RECEDE-CHF
RECEDE-CHF研究评估SGLT-2i联合袢利尿剂对2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的肾脏和心血管作用。结果显示，SGLT-2i显著增加2型糖尿病患者24小时尿量，对尿钠排泄无明显变化。
4.与新发心律失常的关联
来自台湾的一项基于人口的纵向队列研究显示，SGLT-2i能够降低2型糖尿病患者新发心律失常及全因死亡风险。
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尹春琳：心衰治疗新格局
一、心衰治疗药物的发展及现状2019年中国心血管病报告显示，过去15年间，中国心衰患病率增加44%。心衰患者合并症多，通常带来沉重的经济负担。同时心衰患者再住院风险高，且随住院次数的增加，死亡率也显著增加。
20世纪50~80年代，心衰常规治疗是“强心、利尿、扩血管”，虽然能够有效缓解症状，但却不能阻止病情发展，也不能显著降低死亡率。20世纪80年代末期以来，阻断肾素血管紧张素-醛固酮系统及交感神经的药物已成为心衰治疗的基石，能够改善症状，并显著降低心衰死亡率。当前的治疗方案仍不能良好的改善心衰患者预后，因此目前需要更优化的药物加强心衰的治疗。二、SGLT-2i引领心衰治疗的新格局DAPA-HF研究DAPA-HF研究评估了SGLT-2i达格列净用于慢性HFrEF患者的疗效。研究纳入4744例LVEF≤40％的患者，在标准治疗基础上，随机接受达格列净10mg或安慰剂治疗，主要终点是心血管死亡、因心衰入院或因心力衰竭紧急就诊构成的复合终点，次要终点包括心血管死亡、心衰住院、首次或再次住院或心血管死亡总数、KCCQ评分、肾功能恶化的复合事件，以及全因死亡。平均随访18.2个月。主要终点结果显示，达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化风险达26%。
次要终点结果显示，达格列净显著降低心衰恶化风险达30%，心血管死亡风险达18%，全因死亡风险17%。8个月时KCCQ评分中，达格列净组优于安慰剂组。并且达格列净显著降低心血管死亡/心衰住院首次及复发事件风险。
DAPA-HF亚组分析显示，无论HFrEF患者是否存在糖尿病，达格列净均显著降低心血管死亡或心衰恶化风险27%。
无论背景治疗如何，达格列净均显著降低心血管死亡或心衰恶化风险。DAPA-HF基于年龄的亚组分析显示，达格列净在不同年龄人群中均显著降低心血管死亡或心衰恶化风险。
DAPA-HF基线NT-proBNP亚组结果显示，与安慰剂相比，达格列净显著降低NT-proBNP水平。此外，达格列净治疗过程中的安全性良好，治疗中断率低，非糖尿病人群主要低血糖事件为零。
基于DAPA-HF研究，国内外心衰指南相继更新，达格列净被正式列入心衰基石治疗。
慢性心力衰竭基层诊疗指南(2019）和基层心血管疾病综合管理指南(2020)指出，对于使用传统金三角药物（ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂）治疗后仍有症状的HFrEF患者，加用达格列净。
CCS/CHFS心衰指南（2020）强烈推荐LVEF≤40%的轻中度心衰患者使用SGLT-2抑制剂。DAPA-HF研究公布后，EMPEROR-Reduced研究重磅发布，证实恩格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化风险。
值得一提的是，DAPA-HF与EMPEROR-Reduced研究在入组患者心衰、血糖水平以及主要终点结果等方面相似。而不同的是，DAPA-HF研究在次要终点，心血管死亡、全因死亡、新发糖尿病风险方面获得了较好的结果。DAPA-HF推动心衰治疗理念变迁，EMPEROR-Reduced为SGLT-2i在HFrEF人群中的使用添了新证据，使SGLT-2i成为HFrEF心衰治疗新基石。
EMPHASIS-HF、PARADIGM-HF和DAPA-HF的交叉分析显示，与传统治疗相比，SGLT-2i与ARNI、β受体阻滞剂、MRA组成的新四联综合治疗，使主要复合终点事件风险降低62%，能够明显延长心衰患者无事件生存时间。
DELIVER研究将进一步探索达格列净治疗射血分数保留心衰（HFpEF）患者的心衰获益。该研究纳入4700例LVEF＞40％的HFpEF患者，1:1随机接受达格列净10mg或安慰剂治疗。主要复合终点是心血管死亡、心衰住院和心衰紧急就诊。该试验预计2021年6月完成。
三、SGLT-2i通过多重机制实现全面心脏保护SGLT-2i具有独特排糖机制，可实现快速安全降糖。
SGLT-2i抑制肾小管SGLT-2，降低肾糖阈，减少尿液中葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中葡萄糖的水平。SGLT-2i每天可以排出280~320大卡能量（70~80g葡萄糖）。
SGLT-2抑制剂类药物通过多种途径共同干预，发挥心脏保护作用。1、降低心脏前后负荷SGLT-2抑制剂促进葡萄糖从尿液中排出，引发渗透性利尿，主要减少组织间液体容量，较利尿剂对血容量的影响较小，实现优化容量管理，降低心脏前负荷。2、改善心脏能量代谢轻度的高酮血症，比如长期接受SGLT-2抑制剂治疗的情况下，β羟丁酸可被心脏自由地摄取，并且优先于脂肪酸进行氧化，从而可改善心肌/肾脏工作效率和功能。3、改善心肌重构DAPA-LVH研究是一项单中心，双盲，安慰剂对照试验，旨在评估达格列净10mg/d对诊断为左心室肥厚（LVH）的糖尿病患者LVH的逆转作用。研究共纳入66例2型糖尿病合并LVH的患者，随机分配其至安慰剂组或达格列净组，接受为期12个月的治疗。主要终点是左心室绝对质量的改变。结果显示，达格列净可显著降低左心室质量，逆转心室重构。
专家讨论
党爱民教授：临床中对心衰患者，尤其是高龄、体弱等特殊人群使用SGLT-2抑制剂的时候，应该注意哪些安全性问题？尤其是和其他的抗心衰药物使用的时候，需要特别关注什么？党爱民教授：对临床上的心衰的治疗，目前积累的经验并不多。对于基础血压比较低的心衰患者，如果在三联药物的基础上加用列净类药物时，有时需从半剂量开始使用。老年患者更是如此。丁春华教授：我遇到过几个典型病例，一个是扩张型心肌病患者，有室速和频发室早，当时患者心率大于70次/分，进行了射频消融手术，进行沙库巴曲缬沙坦等标准化治疗后，心率恢复到60次/分左右。今年六月份左右查心脏左室大小是56mm。后来患者停用达格列净两个多月，两周前去门诊进行了心脏彩超，现在心脏左室大小又恢复到70mm以上，体重也增加，心脏也变大。另外一个使用植入型心律转复除颤器的患者，当时因为心功能很差，然后植入了CRT起搏器，后来在标准治疗基础上加用达格列净，此药可以很明显地减少利尿剂的使用，现在患者状态也不错。唯一需要注意的就是这个药品在每个患者中的利尿作用不太一致。对体重较轻的患者使用时注意减半。从目前来讲，达格列净可能对比较胖、心衰较重的患者，效果比较好。至于副作用，部分糖尿病患者服药后可能会出现肾区痛，比如服用10mg肾区就出现疼痛，药量减半后缓解。考虑和此药高渗性利尿作用导致渗透压变化太大，产生刺激有关。尹春琳教授：部分难治性心衰急性期的患者用药后效果不好，怎么使用达格列净？丁春华教授：一般来讲，在急性期，对于肾功能不是很差，eGFR不是很低的难治性心衰患者，会在常规利尿剂治疗基础上给予达格列净，其可以减少利尿剂的使用。