心对话丨聚焦三高，给予全心守护
发布时间：2020-11-29 11:20:17来源：心在线
对话专家
徐浩教授中国中医科学院西苑医院刘治军教授首都医科大学附属北京安贞医院霍艳明教授中国中医科学院望京医院
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刘治军：真菌与他汀——曲折的探索之路
一.他汀：大自然的馈赠
日本微生物学家远藤章被称为“他汀之父”，受胆固醇体内合成过程的启发，远藤章团队于1973年分离得到第一个“他汀”——美伐他汀，虽然美伐他汀未能最终开发成药物，却为他汀类药物治疗高脂血症开辟了先河。
随后，美国默克公司分离出mevinolin并命名为洛伐他汀，于1987年上市，后来对其进行结构修饰得到辛伐他汀并申请专利。1994年辛伐他汀的4S研究正式开启了他汀时代。
二.血脂康：红曲自然发酵产物
血脂康由特制红曲精制而成，这种特制红曲是一株高产monacolins的红曲菌菌株，以粳米为原料，在特殊的工艺条件下发酵而成。血脂康含有13种他汀成分，其中，洛伐他汀（MonacolinK内脂）含量是血脂康的主要质量标准。
除了天然复合他汀外，血脂康还含有不饱和脂肪酸、麦角甾醇、多种氨基酸、生物碱、色素类、多种微量元素等成分，多种有效成分协同、全面调脂。CCSPS研究是首个针对中国冠心病患者进行的冠心病二级预防的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访研究。纳入4870例冠心病患者，随机分配到血脂康0.6gBID以及安慰剂组，随访4.5年。主要终点为主要冠脉事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡。次要终点为心血管死亡、全因死亡、经皮冠状动脉介入术/冠状动脉旁路移植术需求、血脂水平变化。结果显示，血脂康调脂治疗可降低冠心病事件风险45%，冠心病死亡风险31%，全因死亡风险33%。血脂康是防治ASCVD唯一有硬终点获益的中药。此外，CCSPS结果与国外同期研究（4S、LIPID、CARE）结果相似，奠定了中国冠心病二级预防的循证基础，其结果被国内、外多部心血管防治指南所引用。2017年血脂康（胶囊）临床应用中国专家共识对血脂康胶囊的应用事项进行了规范。①用法用量为每日2次，每次2粒（600mg），餐后服用。②每粒血脂康胶囊洛伐他汀标识量为2.5mg，日剂量（1200mg）中含有10mg洛伐他汀。③与化学合成的洛伐他汀相比，血脂康所含洛伐他汀结晶度较低，体内溶出度高。④血脂康的其他成分可以减少其活性成分洛伐他汀酸在肝脏中的首过消除，提高洛伐他汀酸的生物利用度。高强度降脂治疗不适合亚洲人。血脂康（胶囊）临床应用中国专家共识指出，血脂康可作为中等强度调脂治疗药物，其临床应用的适应证如下：①ASCVD的二级预防；②ASCVD的一级预防（根据ASCVD危险评估)；③轻、中度胆固醇升高；④以胆固醇升高为主的混合型血脂异常；⑤其它他汀类药物不能耐受或引起肝酶、肌酶升高的血脂异常。血脂康安全性高，副作用少。临床尚未发生血脂康导致的横纹肌溶解症及其它严重不良反应。与其它降压药、降糖药合用，未增加不良反应。CCSPS研究中，未出现CK升高5倍以上、肌病或横纹肌溶解症病例。血脂康禁忌证包括活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高、肝酶升高>3×ULN、失代偿性肝硬化、急性肝衰竭、妊娠及哺乳期。血脂康用药期间，应注意监测有无肌肉疼痛和乏力症状。首次服用4～8周后复查肝功及肌酶，若肝功及肌酶正常可6~12个月复查。ALT、AST升高>3×ULN、合并总胆红素升高时，应减量或停药。CK升高>5×ULN，应减少剂量或停药观察。
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霍艳明：心血管全病程血糖管理新理念
一.迫在眉睫，心血管疾病合并糖尿病防控形势严峻
心血管疾病是我国居民死亡的首要原因。在我国，心血管疾病患者合并糖尿病的发生率较高，且糖尿病会显著增加心血管病患者不良事件风险。既往降糖药物研究显示，即使强化降糖，心血管结局也不尽理想。追寻2型糖尿病远期临床结局的脚步从未停止。根据多种降糖药物CVOT结果，与传统口服降糖药相比，SGLT-2i有明确心血管获益。
二.舍我其谁，SGLT-2i助力心血管全病程血糖管理，早使用早获益
1.降糖
SGLT-2i具有独特排糖机制，可实现快速安全降糖。
SGLT-2i抑制肾小管SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2），降低肾糖阈，减少尿液中葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中葡萄糖的水平。
SGLT-2i每天可以排出280~320大卡能量（70~80g葡萄糖）。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床Ⅲ期研究，纳入了糖化血红蛋白（HbA1c）7.0%~10.5%初始治疗的中国2型糖尿病患者，以评估达格列净单药治疗的疗效。结果显示，达格列净治疗1周，显著降低空腹血糖接近1.5mmol/L。
另一项随机、双盲24周对照研究，纳入638例初始治疗的2型糖尿病患者，分为二甲双胍2000mg和达格列净10mg两个治疗组，主要终点为HbA1c自基线变化。结果显示，达格列净治疗12周，HbA1c较基线降低1.45%，等同于二甲双呱2000mg。
另外一项研究显示，达格列净显著降低餐后2小时血糖水平达3.2mmol/L。
此外，研究证实达格列净联合二甲双胍降糖疗效更持久。
2.降压
一项多中心、随机双盲、12周安慰剂对照研究，纳入使用降糖药和降压药，但血糖血压控制不佳的2型糖尿病患者，1:1随机分组，分别给予达格列净10mg或安慰剂治疗，比较两组患者血压变化。结果显示，达格列净协同不同降压药可以降低高血压合并2型糖尿病患者的血压。
3.降低体重达格列净可以增加尿糖排出致使热量流失，减少脂肪尤其是内脏脂肪，并通过渗透性利尿导致体液流失。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床III期研究（中国临床注册研究）显示，与安慰剂相比，达格列净可降低患者体重。
一项研究纳入10项针对达格列净III期研究，事后分析不同基线BMI人群中达格列净治疗的疗效和安全性。结果显示，达格列净降低体重幅度与基线BMI相关，基线BMI越大，降低幅度越大。
4.降尿酸
一项随机对照试验将59例血糖控制不佳的2型糖尿病住院患者分为达格列净10mg组和对照组，研究主要终点是观察血尿酸水平从基线到血糖达标的变化。结果显示，达格列净10mg平均降低血尿酸38.65μmol/L。
5.保护肾脏
一项事后分析纳入在接受稳定剂量ACEI/ARB治疗的2型糖尿病合并高血压患者，分为达格列净10mg组和安慰剂组，观察达格列净对这类患者尿蛋白的影响。结果显示，达格列净在ACEI/ARB治疗的基础上可进一步降低蛋白尿，且不增加肾脏不良反应风险。另一项研究显示，糖尿病肾病患者使用达格列净治疗，起始第1周eGFR下降，其后数周逐渐上升至eGFR基线水平，治疗4年后平均eGFR在其后保持稳定。
6.心血管结局
SGLT-2i对心血管危险因素作用，满足心血管病合并2型糖尿病降糖治疗的需求。三项SGLT-2i心血管结局的研究（EMPA-REG、CANVAS、DECLARE）相互补充，其中DECLARE研究广泛涵盖一级和二级预防人群，证实了在更广泛的人群中（心血管危险因素更早期）使用达格列净的安全性。此外，三项研究互相验证，证实2型糖尿病患者使用SGLT-2i具有心血管以及肾脏获益。DECLARE研究五年随访证实，达格列净安全性良好，不增加低血糖等不良事件，并且DECLARE研究人群中60%是处于心血管风险更早期的患者，提示达格列净在更广泛早期人群实现心获益，早使用，早获益。DAPA-HF研究评估达格列净对伴或不伴2型糖尿病的慢性HFrEF患者的疗效，该研究纳入4744例LVEF≤40％的HFrEF患者，分为达格列净10mg+标准治疗以及安慰剂＋标准治疗两组，中位随访时间18.2个月，主要终点是心血管死亡、因心衰入院，或因心力衰竭紧急就诊的复合终点。结果显示，达格列净显著降低主要终点达26%，降低心衰恶化风险达30%，降低心血管死亡风险达18%，降低全因死亡风险17%。
此外，DAPA-HF预设的亚组分析结果还显示，无论是否伴有2型糖尿病的HFrEF患者，达格列净降低心衰恶化/心血管死亡的效果一致。而2020ACC公布了DAPA-HF研究中达格列净在HFrEF患者首次和复发事件的获益。结果显示，达格列净显著降低首次和复发心衰住院或心血管死亡风险25%，降低首次和复发心衰住院29%，降低心血管死亡19%。DAPA-HF亚组分析还显示，达格列净组住院患者总数和住院次数总计均低于安慰剂组。
安慰剂组与达格列净组总体比较
无论背景治疗如何，达格列净均显著降低心血管死亡或心衰恶化风险。此外，不同亚组分析显示，无论基线NT-proBNP、BMI、SBP水平如何，达格列净降低心血管死亡或心衰恶化风险趋势一致。
三.全“心”突破，指南一小步，时代一大步
2019年ACC/AHA心血管疾病一级预防指南推荐，2型糖尿病合并CVD风险因素考虑给予SGLT-2i改善血糖控制和降低CVD风险。2019年ESC/EASD指南中，SGLT-2i超越二甲双胍成为2型糖尿病合并ASCVD或心血管高危/极高危患者首选单药。2019年急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）诊断和治疗指南推荐SGLT-2i用于STEMI合并糖尿病的管理。2020年ADA指南中推荐，2型糖尿病合并高危因素、ASCVD、心衰或CKD时，SGLT-2i应作为优选。
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专家讨论
徐浩教授：老百姓常关注的红曲米含有他汀的量是多少？红曲米能发挥的作用有多大？刘治军教授：首先，从理论上来说，特制红曲是血脂康的核心物质，药用的特制红曲是高产且性质稳定的。而日常食用的红曲米、普洱茶中产生的他汀类物质，包括洛伐他汀，含量并不高，因为其是一个自然产物。如果要发挥药用价值，首先质量不可控，每批稀释度不同，并且其含有的有效成分也不尽相同。所以从药用标准上讲，食用级别的红曲，包括豆腐乳，只能作为保健品，用于没有或不需要进行ASCVD一级预防的人群。但是如果患者有了ASCVD的高危因素，比如未来十年ASCVD的发生率大于10%，需要进行一级预防；或患有冠心病，需要进行二级预防时就不能使用了，而要使用具有确切的循证医学证据的药物。徐浩教授：血脂康相比其他他汀来讲，副作用比较少的机制是什么？刘治军教授：血脂康类似微生物发酵后的产物，可能会有一些生物活性的物质，在洛伐他汀酸或其他的12个同系物都相对含量偏低的情况下，可以协同或多方面发挥降LDL-C的作用。也就是说，血脂康每天1.2g的量就能达到中等强度的调脂作用。而单纯使用化学他汀，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，起作用的只有他汀且需达到一定浓度。因为他汀类药物对羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶的抑制作用可逆，羟甲基戊二酸单酰辅酶A不能够变成甲羟戊酸，所以在体内发挥作用首先要有一定的浓度。此外，有些半衰期短的他汀类药物建议在晚上睡前服用，因为这时还原酶活性比较强，化学他汀要达到高强度或中等强度的调脂效果可能需要加大剂量。而血脂康虽然含有13个他汀，但每克中含20 mg以上的他汀。从这种意义上来说，可能血脂康内的他汀并不占优势，但因为其为生物合成的复方成分，其内的麦角甾醇、黄酮类、色素、氨基酸或不饱和脂肪酸等会协同调节血脂。虽然中医中药不太容易了解其发生机制，但是彼此之间有非常复杂的交互作用，可能会增强疗效，降低毒副作用，但目前并没有这方面的证据。徐浩教授：达格列净能够排出葡萄糖，且能使体重减轻，长期服用是否会导致患者体重的持续下降？霍艳明教授：目前临床研究的时间比较长，多数患者体重下降基本在2~3kg。而且下降幅度和体重指数有关，体重指数越高，比如体重指数为40的患者，体重下降3.6kg。但体重指数较低，比如低于25的患者，体重只下降了1kg。其减重机制主要就是葡萄糖的排出。徐浩教授：达格列净对于心衰具有渗透性利尿的作用，长期服药是否会引起电解质的变化，患者是否需要补充电解质？霍艳明教授：SGLT-2抑制剂本身就是钠-葡萄糖协同转运蛋白2的拮抗剂。主要与钠、葡萄糖有关。从机制上来说，对血钾并无影响。从肾脏的保护作用来讲，使用第一周患者血肌酐水平增加，eGFR下降，但随后几周到几个月的时间能恢复到基线水平。患者停药后eGFR会上升，与对照组呈现交叉曲线。实际上第一周eGFR下降水平比较多主要是因为SGLT-2抑制剂可以排钠排糖，所以远曲肾小管致密斑会感应到钠的排出增加，管球平衡机制会反射性的导致入球小动脉的收缩，从而使肾血流量减少，降低肾小球囊内压。