李嘉诚迷信的「长生不老药」，是医学奇迹还是对韭当割？
发布时间：2020-11-23 15:20:18来源：丁香园
本文作者：一节生姜
有的东西流行一时，有的东西流行一世。
流行一时的，比如最近出现的「凡尔赛体」文学；流行一世的，比如对「长生不老、延年益寿」的不懈追求。
2017年，李嘉诚曾在媒体上公开表达了对一种保健品的兴趣。
李嘉诚（youtube视频截图）
如果当时有凡尔赛体，他大概会这么说：
用了这种NR保健品之后，感觉回到了20岁。我对秘书说：买它！结果秘书花了2500万美元，买了一个公司。
无独有偶，去年年初，潘石屹也发了一条微博：「我从来不相信保健品。但一个月前，麻省理工学院一位教授给我推荐了一款他们学校研究出来的长生仙丹，还没有上市。我问他吃了后什么感觉，他说，吃了后指甲长得快了。我吃了近一个月，没有什么反应，发现自己指甲也长得很快。」
这条微博的配图，也是某种NR保健品。
「长生不老药」的真身是谁？
这个叫做NR（烟酰胺核糖）的保健品，其实和现在社交媒体上炒得火热的NMN（烟酰胺单核苷酸）基本一样，只是更容易被吸收，进入细胞后的NR就转变为NMN。
2013年，哈佛大学的DavidSinclair团队在Cell发表论文，表明NMN可以在体内转化为NAD+（辅酶I）。[1]
图源：Cell
在人体中，NAD+是几百种重要代谢酶的辅酶，并作为信号分子参与细胞中的许多重要活动，与能量代谢、糖酵解、DNA复制等过程都息息相关。NAD+也可以从其他的维生素B3（烟酸、烟酰胺）转化而来，虽然效率没有那么高。
所以，NMN、NR、NAD，都可以看作是维生素B3类保健品。
DavidSinclair团队在研究中，使用NMN喂食22个月大的小鼠一周后，检查小鼠线粒体稳态、肌肉健康等指标，发现这些指标恢复到了6个月的水平。[1]
接下来的几年时间，DavidSinclair团队接连发文表示，用NMN治疗可以提高小鼠细胞修复DNA损伤的能力、促进SIRT1依赖性的毛细血管密度增加、改善老年小鼠的血流量并增强其耐力。[2～3]
图源：Science
也正是这几项研究，开启了NMN延年益寿的「神话」。
但事情显然没有这么简单。
最重要的一个问题是：如何评估这颗「仙丹」是否真能延年益寿？
首先，富豪们似乎忽略了一个重要的事实：这些研究的主角，目前都还是老鼠。
人类与动物的代谢不同，同一种药物的效果也会大不一样。没有任何药物可以仅凭动物试验结果获批用于治疗人类疾病。
在DavidSinclair团队的研究中，要让小鼠提高修复DNA损伤的能力，需要按2g/kg剂量给小鼠口服NMN。[2]
就算我们假设按照这个剂量服用对人体就有效，一个体重50公斤的成年人每天需要服用100克NMN——按照这类保健品包装标示的一颗大概300mg来算，一天就要吃300多颗，这显然是不可能的。
李嘉诚自称服用的保健品
其次，从结局指标来看，本文开头的「用户体验」也是行不通的，比如说李嘉诚表示在吃了保健品之后「仿佛回到20岁」，潘石屹表示「指甲好像变长了」，仅仅依靠主观感受无法论证一种药物的有效性。
也许有人会说，做个对照试验不就知道了：一组不吃NMN，一组吃NMN，如果吃NMN的人平均寿命更长，那就说明有效。
这听上去很简单，但是实际操作很困难。
首先，健康人的平均预期寿命是70～80岁，即便是找老龄人口来做这个试验，也需要招募很多人，也要做很多年。
根据李嘉诚的说法，他的同款保健品服用一年的花费是150万人民币，如果真要开展临床试验，谁来为费用买单呢？
在目前已经发表结果的NMN、NR临床试验中，没有任何试验是以「延年益寿」作为考察指标的，大部分改善功能的试验，使用的是某些比较局部的指标，如认知功能、情绪、睡眠等。
更重要的是，对于目前已经报道结果的试验，虽然某些生化指标有所改变，但尚无明确证据表明某种功能获得改善。[4]
讲故事，还是做研究？
除了有效性，还得关注安全性。
今年，日本公布一项临床试验结果。这是一个临床I期试验，主要评估NMN的安全性。整个试验只有10个受试者，仅口服一次NMN。[5]
图源：EndocrineJournal
结果表明，单次口服100、250或500mgNMN之后，没有引起任何明显的临床症状或心率，血压，血氧饱和度和体温的变化。
不过生化指标检查结果显示，在口服单剂NMN之后，受试者血清胆红素水平升高有明显的增加（53%），血清肌酐，氯化物和血糖水平略有降低，不过这些指标都还在正常范围。
试验者服用NMN之后，随即开始抽血检测，但是血液中并没有检测出NMN，只是发现了NMN的降解产物。这也是预料之中的事，因为NMN非常容易发生降解，降解在吸收之前就发生了。
作者认为，这个早期临床试验表明，对于健康男性单次口服NMN是安全的。
但这毕竟只是一期试验，研究中的受试者也只服用了一次NMN，长期服用的安全性与有效性还需要进一步的试验验证。
不过话说回来了，如果已经能卖保健品挣钱，谁又会愿意烧钱去认认真真做一个临床试验呢？卖好保健品，往往只要能讲一个好故事就够了。
故事从哪来？从动物实验数据里来。
另一个类似的例子是白藜芦醇。
研究NMN的DavidSinclair实验室，之前也研究过白藜芦醇的延年益寿效果。
DavidSinclair认为白藜芦醇可以激活一类叫做Srtuin的蛋白，在理论上可以延缓衰老。2006年，Sinclair团队发表了研究结果，表明白藜芦醇可以延长高热量饮食小鼠的寿命。[6]
图源：Nature
为此，Sinclair与人联合成立了一家名为Sirtris的公司。2008年，该公司被国际制药巨头葛兰素史克以7.2亿美元收购。但是在短短两年之后，因为项目失败，葛兰素史克停止了相关研究，所有投资都血本无归。
国际制药巨头见多识广又财大气粗，都会翻车至此，一般的消费者就更难免了。
有钱才是富豪们的真・长寿秘方
根据世界卫生组织的数据，中国人的预期寿命一直在稳定增长。
在2016年，刚出生的男性婴儿的预期寿命是75岁，女性是78岁。相比之下，在上个世纪60年代，中国人在出生时的预期寿命，不到50岁。
现代社会人均寿命的增长，并不是靠保健品堆起来的，而是靠国家对公共卫生和医疗资源的投入。
有数据表明，在一百年前的欧洲，虽然整体人均寿命不到50岁，但是欧洲的贵族，却能达到70岁以上。从某种意义上来说，有钱确实可以延年益寿。
富豪们花在保健品上的钱多，花在药物、治疗上的钱更多。
2020年5月，「澳门赌王」何鸿燊去世，享年98岁。从2009年患病到去世，在11年时间里，赌王总共花费超过15亿港元。
住院期间，赌王直接包下住院部第37号大楼的两间独立病房，每日医疗费用约86万。他休养的居所也配备了相关医疗设备，以配合平日护理工作，添置设备花费至少2000万港元。
此外，何家重金礼聘8大名医治疗，赌王每一个器官，脑部、心、肝、脾、肺、肾均各有一位专属名医负责：包括脑内科名医谢胜生为主诊医生，另外更有内分泌及糖尿科医生龚慧慈、心脏科医生戴有鼎、呼吸系统科医生赖奇伟、肾病科医生李富强、港大微生物学系教授袁国勇等。还有日本及美国的权威专家专程来港为他诊治，庞大医疗团队就赌王身体各方面进行紧密监察。
能活到98岁，钱才是赌王的长生不老药。
何鸿燊（youtube视频截图）
不过，别看李嘉诚买保健品花了不少钱，人家给科研也投入了不少。
在今年的诺贝尔奖得主中，得医学奖的霍顿，是加拿大阿尔伯塔大学李嘉诚应用病毒学研究所总监，得化学奖的生物学家道德纳，是美国加州大学伯克利分校李嘉诚生物医学与健康科学讲座教授。李嘉诚给这些学校、研究所应该捐了不少钱。
寻找长生不老，只能是有钱人的仪式，心诚则灵。
李嘉诚花个几百万吃保健品，有用了固然好，没有用问题也不大，经济成本对他而言，就像我们多吃了一碗饭而已，对普通老百姓可就不一样了。
对于一般的吃瓜群众来说，以吃瓜的心情看有钱人吃保健品就好。戒烟限酒，适量运动，均衡饮食，比啥保健品都管用。（策划：gyouza）
本文作者张洪涛，笔名「一节生姜」，宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。
致谢：本文经前北京和睦家医院药师、和睦家康复医院药房主任，中国协和医科大学药学硕士冀连梅专业审核
题图涞源：youtube视频截图
参考文献：
[1]Gomes,A.P.,etal.,DecliningNAD(+)inducesapseudohypoxicstatedisruptingnuclear-mitochondrialcommunicationduringaging.Cell,2013.155(7):p.1624-38.
[2]Li,J.,etal.,AconservedNAD(+)bindingpocketthatregulatesprotein-proteininteractionsduringaging.Science,2017.355(6331):p.1312-1317.
[3]DasA,HuangGX,BonkowskiMS,LongchampA,LiC,SchultzMB,KimLJ,OsborneB,JoshiS,LuY,Trevino-VillarrealJH,KangMJ,HungTT,LeeB,WilliamsEO,IgarashiM,MitchellJR,WuLE,TurnerN,AranyZ,GuarenteL,SinclairDA.ImpairmentofanEndothelialNAD(+)-H2SSignalingNetworkIsaReversibleCauseofVascularAging.Cell.2018;173(1):74-89e20.
[4]Radenkovic,D.andE.Verdin,ClinicalEvidenceforTargetingNADTherapeutically.Pharmaceuticals,2020.13(9):p.247.
[5]Irie,J.,etal.,EffectoforaladministrationofnicotinamidemononucleotideonclinicalparametersandnicotinamidemetabolitelevelsinhealthyJapanesemen.Endocrinejournal,2020.67(2):p.153-160.
[6]Baur,J.A.,etal.,Resvertrolimproveshealthandsurvivalofmiceonahigh-caloriediet.Nature,2006.444(7117):p.337-42.