盘点：肝脏恶性肿瘤的现代疗法（上）| 临床必备
发布时间：2020-11-20 22:20:10来源：医脉通肝脏科
导读
肝脏恶性肿瘤包括原发性和继发性肿瘤。虽然手术仍然是根治性治疗的主要手段，但现代疗法融合了多种新辅助和辅助疗法，并显著改善患者的生存率。过去认为无法切除的广泛肿瘤负荷，现在可以通过全身化疗转化以及各种干预措施进行根治性治疗，如通过门静脉闭塞、分期手术或消融方式强化健康肝脏。
本篇综述总结了目前可用于治疗肝脏恶性肿瘤的方法，重点是手术和消融治疗，以及它们如何与其他疗法（如现代抗癌药物或放疗）保持一致。此外，本文对未来肝脏恶性肿瘤的治疗前景进行了探讨，包括基于分子肿瘤亚型的个性化方法、对靶向药物的反应、新型生物标志物以及适用于特定肿瘤的精准手术。
现代肝脏外科技术
肝脏手术的适应症
肝脏手术仍是各种原发性和继发性肝肿瘤[主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）、肝门周围胆管癌（PHC）、结直肠癌肝转移（CRLM）和神经内分泌肿瘤（NET）肝转移]患者长期生存和治愈的最佳选择。
与原发性肝肿瘤和CRLM相比，不完全肿瘤切除（细胞减灭术）可能适用于肝脏NETs，尤其是对症状缓解或对药物耐药的激素活性肿瘤。许多其他非结直肠、非内分泌继发性肿瘤也可能从根治性肝切除术中获益。虽然可以通过切除或移植手术治疗HCC，但如果肝功能保留良好且无显著门静脉高压（如门脉压<20mmHg），则通常选择切除，并且肝移植被用作复发性肿瘤或潜在肝病进展的补救治疗方法。
保留肝实质肝切除术
保留肝实质肝切除术依赖于保留最大非肿瘤肝组织的原则（图1a，见下文），无需采取诸如门静脉栓塞（PVE），门静脉结扎（PVL）和二步肝切除术（TSH）等组织强化干预措施。
该技术的适应症包括单叶、双叶和多叶肿瘤，以及存在病变的肝实质。由于潜在的慢性肝病，HCC的切除尤其需要尽可能多地保留非肿瘤实质。在这种情况下，切除前需考虑进行仔细的检查，包括评估肝脏体积和功能以及测量门静脉压。
扩大肝脏手术可切除的范围
尽管实验研究已经表明可以通过门静脉阻塞来操纵肝再生，但将这一原理应用于临床已花费70多年的时间。自20世纪90年代初以来，PVE已成为各种手术策略中不可或缺的要素，以提高大型或多发性肝脏肿瘤的切除率。
大多数肝脏肿瘤清除可通过单次外科手术实现，有时需要在广泛切除之前进行经皮PVE（图1b，见下文）。但部分患者，尤其是累及肝脏两侧的多发性CRLM患者，不适合单次外科手术。20世纪90年代末，TSH的概念被提出。该手术包括切除最大量的转移灶，然后等待2~14个月，使残余肝脏再生长，然后二次手术以根除剩余病灶。2003年，在不可切除的CRLM患者中提出了一种创新的TSH策略，将PVL和未来残余肝脏（FLR）的肿瘤清除结合在同一期手术中，然后经过6周或更长时间的阶段性等待期后进行完全肝切除术（图1c，见下文）。
门静脉阻塞后肝脏生长不足引发了探索加速肝脏生长的多种策略的努力。2012年提出的分期策略涉及第一阶段原位劈离肝实质和PVL（图1d，见下文）。在25例患有各种原发性和继发性肝脏肿瘤的患者中，该技术在平均9天内导致快速肝肥大，同时触发中位FLR体积增加74%。该手术被称为联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术（ALPPS），目前主要用于CRLM和HCC，但有时也用于其他肝脏肿瘤实体，包括PHC、ICC和NET。尽管ALPPS的初步报告显示出高发病率和早期死亡率的安全性问题，但目前其在全球范围内的应用越来越多。
图1根据特定肿瘤情况定制的肝脏手术策略
对于肝脏肿瘤，尤其是在伴有无症状结直肠原发性肿瘤的广泛双叶CRLM患者中，通常选择以肝脏为先的方法优先治疗最危及生命的肝脏肿瘤部位。因此，对于不可切除的肿瘤，应始终评估肿瘤特异性新辅助治疗和肝组织增强干预措施，以使其可切除。
微创机器人肝脏手术
腹腔镜肝切除术已成为标准治疗，但其在自由度、视野和动作精确度方面存在局限性。为克服这些限制，机器人手术系统（如美国达芬奇手术系统）具有3D视觉、7自由度和仪器稳定性，以及精确的动作。机器人手术适用于肝脏小手术和大手术。比较机器人辅助左侧叶切除术与腹腔镜左侧叶切除术的研究结果显示，两者的患者术后结局相似。
机器人辅助手术目前正处于IDEAL阶段，即处于进入肝胆外科常规临床实践的门槛。虽然机器人技术所涉及到的费用对资源有限的机构来说可能是一种限制，但美国的一项全国性结局研究报告称，与腹腔镜和开放性肝脏手术相比，机器人肝切除术的费用更低。
肝脏肿瘤的消融治疗
消融疗法用于治疗原发性和转移性肝脏肿瘤。它们使用不同的能量来源来实现局部组织破坏，可分为热模式和非热模式。所有消融模式均可经皮或通过微创或开放手术进行。
热消融
热消融通常被用作肝移植的桥梁，以预防等待移植的HCC患者的肿瘤进展。射频消融和微波消融是肝癌治疗中最常用的热消融技术。与射频消融相比，微波消融在更短的时间内产生更大的凝固性坏死，因此，对于>3cm的病变或多发性肿瘤，微波消融是首选。由于存在胆漏或胆汁淤积的风险，当靶病变靠近大血管或胆道时，不应使用射频消融和微波消融。
射频消融和微波消融在治疗少量（<5）小肿瘤（<3cm）时最有效，显示出较低的介入后并发症发生率（1~3%）和肿瘤局部疾病进展率（5~20%）。然而，射频消融和微波消融的长期肿瘤学结果均未显示出对HCC和CRLM手术切除的优势。在>3cm的CRLM病例中，射频消融和微波消融的效果均劣于手术切除。
射频消融和微波消融在治疗双叶肝转移瘤中具有重要作用，通常与手术切除联合使用，作为TSH的一部分。使用消融治疗的另一个常见指征是ICC切除术后疾病复发，与单独化疗相比，消融治疗已证实在总生存期和无病生存期方面具有有利结局。
对于小HCC（<2cm）和肝功能代偿的患者，射频或微波消融通常是首选，肝移植留作HCC复发时的挽救方法。但有证据表明，对于外周局限性小HCC，肝切除术优于消融治疗。在实践中，需要考虑多种因素，包括肿瘤大小、合并症、肝功能和甲胎蛋白（αFP）水平，以最好地确定符合米兰标准的肝移植候选者的治疗方案。
不可逆电穿孔法（IRE）
对于涉及大血管和胆道结构的肝胰胆实体肿瘤，提倡使用一种新的非热消融方式IRE进行治疗。IRE是目前靶向不可切除的血管周围肝肿瘤的最佳选择。
IRE的不良反应包括约40%的病例发生心脏事件（如高血压和心律失常）、罕见并发症如出血（2%的病例）和门静脉血栓形成（2%的病例）。目前仍缺乏证明IRE治疗肝肿瘤有效性的高水平证据。
IRE也被用作高危HCC肝移植的过渡治疗。根据笔者的经验，当联合手术切除治疗多发性CRLM时，IRE是一种有用的工具，通常是二期手术的一部分，并是选定患者肝移植的桥梁。
电化学疗法
这是肝肿瘤的另一种新型消融治疗，将可逆性电穿孔和化疗药物同时给药相结合。电化学疗法治疗CRLM的第一项临床研究显示出令人鼓舞的结果，5例患者中，超过85%的患者肿瘤完全坏死，且无严重不良事件发生。然而，在电化学疗法进入肝脏肿瘤的常规临床治疗之前，还需要进一步的研究。
总结
由于FLR较小，TSH的禁忌症应始终在专家中心进行评估。
选择性肝肿瘤的微创切除在肿瘤学上是有效的，并且比侵入性手术的术后恢复更快。
消融治疗是肝肿瘤治疗的重要组成部分，能够保留肝实质并治疗高风险患者，可与肝切除术联合使用或作为肝移植的桥梁。
文献索引：PetrowskyH,FritschR,GuckenbergerM,etal.Moderntherapeuticapproachesforthetreatmentofmalignantlivertumours.NatRevGastroenterolHepatol.2020Jul17.Doi:10.1038/s41575-020-0314-8.