再探SSRI的量效关系——一项基于直接比较的meta分析 | 研究速递
发布时间：2020-09-29 22:20:13来源：医脉通精神科
医脉通导读
本项meta分析基于不同剂量之间直接比较的随机对照研究证据探讨了SSRI整体及具体药物的量效关系，对17年前发表的同类研究进行了有益的拓展。
就SSRI整体而言，基于推荐剂量范围划分的低、中、高剂量的疗效似乎无显著差异，而特定药物的量效关系同样不显著，仅有的阳性结果包括帕罗西汀20mg/d疗效显著优于10mg/d，氟西汀60mg/d似乎劣于20mg/d。相比于低剂量，SSRI高及中剂量治疗时的副作用停药率均显著更高。
上述结果可被既往研究发现所解释。如SSRI加量前后，5-HT转运体阻断率均为80%左右，抗抑郁疗效也并无差异；抗抑郁药剂量由100mg/d加量至250mg/d丙米嗪当量，抗抑郁疗效的SMD仅增加了大约0.08。
研究者指出，一方面，SSRI的剂量不宜低于推荐剂量范围；另一方面，对于标准剂量SSRI治疗无反应的患者，加量似乎也不是一种有潜力的做法（血药浓度未达标等少数情况除外）。综合考虑之下，不推荐常规使用高剂量SSRI治疗抑郁障碍。
选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）在抗抑郁治疗中的地位无需多言。然而多年来，一个重要的临床问题始终悬而未决：SSRI究竟是否存在所谓的「量效关系」？
这个问题看似不难回答，但事实上，即便是meta分析这样的高级别循证学证据，针对这一课题的结果也不一致。例如，Jakubovski等开展的meta分析显示，高剂量SSRI的疗效显著优于低剂量；Furukawa等开展的另一项网络meta分析却得到了相反的结果，即高剂量SSRI并不优于低剂量。
然而，这两项meta分析均使用了间接比较的证据，如跨研究比较或使用安慰剂作为中介参照，可能存在问题。另一方面，最新的一项基于直接比较探讨SSRI量效关系的meta分析还要追溯到17年前（BakerCB,2003）。
研究简介
在这一背景下，德国科隆大学CoraBraun等开展了一项meta分析，旨在基于不同剂量在同一项研究中直接比较的证据，探寻SSRI的量效关系。本项研究9月24日在线发表于ActaPsychiatrScand.。
简言之，本项meta分析所纳入的均为直接比较至少2种剂量SSRI治疗抑郁障碍、时长至少为3周的随机对照研究。研究者通过配对meta分析探讨了SSRI整体及具体SSRI的量效关系，并在敏感性分析中对研究发现进行了验证。研究者同时关注了SSRI剂量与副作用/全因停药率的相关性。
需要指出的是，研究者基于药厂产品手册将SSRI剂量分为低、中、高三档，其中所有推荐范围内的剂量（如氟西汀20/40/60mg）均被视为中剂量，高于及低于此范围则定义为高剂量及低剂量。然而，为了更好地指导临床，研究者也在剂量范围内部进行了比较。
研究结果
研究者从5,333篇题录中筛选出33篇文献（29项双盲研究）纳入定量分析，涉及氟西汀（7项）、西酞普兰（7项）、舍曲林（6项）、帕罗西汀（6项）、艾司西酞普兰（4项）、维拉唑酮（3项）及氟伏沙明（1项），共56组配对比较。这些研究共纳入了12,052名患者，SSRI组及安慰剂组分别为9,454人及2,598人，平均年龄41.8岁，女性58%。
SSRI整体
22项研究对低、中、高剂量SSRI的抗抑郁疗效进行了26组配对比较。结果显示：
▲中剂量vs.低剂量：前者略优于后者，虽有统计学意义，但幅度很小且研究异质性较高（SMD-0.15[-0.28;-0.01],I2:63%）；基于本项研究的定义，SMD达到0.2方可视为有临床意义。
▲高剂量vs.低剂量：前者在数值上优于后者，但无统计学意义（SMD-0.06[-0.22;0.09],I2:0%）。
▲中剂量vs.高剂量：无显著差异（SMD-0.00[-0.12;0.12],I2:37%）。
敏感性分析中，排除5项高度不一致的研究后，研究间异质性下降，但中剂量相比于低剂量的微小疗效差异也失去了统计学意义。
另一方面，相比于低剂量，中高剂量SSRI治疗的停药率却显著更高；尤其是副作用停药率，三组比较均有显著差异，如高剂量组的副作用停药率较中剂量组高65%。
具体剂量比较
此部分共纳入了27项研究，但得到的阳性结果很少。
图1森林图：不同剂量SSRI的具体比较
（BraunC,etal.2020）
其中，帕罗西汀20mg/d的疗效显著优于10mg/d（SMD-0.24[-0.37;-0.12]），具有临床及统计学意义，且研究异质性很低。然而，有关该药量效关系的结果并不确切，如10mg/d似乎劣于更高剂量（如30mg/d或40mg/d），但30mg/d及40mg/d的表现也不及20mg/d。
氟西汀60mg/d与20mg/d比较时的SMD为0.20（0.01;0.39），提示低剂量反而更有效，但这一结果存在不确定性。大部分研究比较了氟西汀40mg/d与20mg/d的疗效，结果显示40mg/d疗效可能更优，但无统计学及临床意义（SMD0.06）。其他剂量间的比较未得到有意义的发现。
与SSRI整体类似，帕罗西汀10mg/d的副作用停药率显著低于20mg/d，氟西汀20mg/d的全因/副作用停药率显著低于60mg/d。研究中开展的网络meta分析也支持上述主要分析的结果。
讨论与结论
本项研究对17年前同一主题的meta分析进行了拓展，并得到了三个主要结论：
1.所谓低、中、高剂量SSRI的疗效并无一致性的统计学及临床差异；
2.56组具体比较几乎未得到支持量效关系的阳性结果，只有极少数例外，如帕罗西汀20mg/d的疗效显著优于10mg/d，氟西汀60mg/d的疗效似乎劣于20mg/d；
3.相比于低剂量，SSRI高及中剂量治疗时的副作用停药率均显著更高。
研究者指出，临床不宜处方低于推荐范围的剂量，如低于10mg/d的艾司西酞普兰或低于20mg/d的氟西汀。某些临床情况下，出于患者年龄及耐受性的考虑，或许有理由使用偏低的剂量，但基于现有结果，使用推荐剂量范围的下限可能是更合理的做法。
另一方面，对于标准剂量SSRI治疗无反应的患者，加量似乎并不是一种有潜力的做法。一项SPECT研究中，Ruhé等纳入了一组对帕罗西汀20mg/d治疗无反应的患者，并将其分入维持原剂量组及加量组（平均剂量46.7mg/d）。结果发现，20mg/d治疗下的5-HT转运体阻断率约为80%，而加量后的5-HT转运体阻断率仍为80%，而两组的抗抑郁疗效也无差异。
另有研究显示，抗抑郁药剂量由100mg/d加量至250mg/d丙米嗪当量，抗抑郁疗效SMD仅增加了大约0.08；无论使用何种标准（如0.20），这一差异都很微不足道。事实上，这一幅度与本项研究中得到的若干效应量相仿。
然而，临床也须留意一种情况——患者虽然使用的是推荐剂量，但血药浓度由于种种原因（如快代谢）而未达到治疗浓度。此时，加量应视为一种合理的做法。
尽管某些特定剂量之间的比较仍缺乏足够证据，但现有结果普遍反映，SSRI或许没有那种具有明确临床意义的典型量效关系；或者更严谨地说，目前尚未发现支持量效关系的明确证据。同时考虑到高剂量SSRI治疗伴随的停药风险，至少在治疗抑郁障碍时，不推荐常规使用高剂量的SSRI。
文献索引：BraunC,AdamsA,RinkL,BschorT,KuhrK,BaethgeC.Insearchofadose-responserelationshipinSSRIs-asystematicreview,meta-analysisandnetworkmeta-analysis.ActaPsychiatrScand.2020Sep24.doi:10.1111/acps.13235.Epubaheadofprint.PMID:32970827.
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