1型糖尿病和单基因糖尿病诊断和个体化管理进展
发布时间：2020-09-29 16:20:18来源：idiabetes
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作者：舒画刘铭天津医科大学总医院
糖尿病是危害人类健康最常见的慢性疾病之一，我国已经成为全球糖尿病患病人数增长最快的国家，18岁以上人群糖尿病患病率超过10%。近年来，糖尿病发病年轻化也是不容小窥的公共卫生问题。根据2019年世界卫生组织（WHO）最新的糖尿病分型标准，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、混合型糖尿病、未分类型糖尿病、特殊类型糖尿病。其中，特殊类型糖尿病中包括单基因糖尿病。单基因糖尿病主要包括青少年发病的成年型糖尿病（MODY）和新生儿糖尿病（NDM）两种类型。由于常见的1型糖尿病和单基因糖尿病具有相似的发病年龄相对较早、非肥胖体型等临床特点，因此单基因糖尿病常被误诊为1型糖尿病。研究显示，94%的罹患单基因糖尿病的儿童和青少年被误诊为1型或2型糖尿病，76%的患者接受了不恰当的治疗方案。因此，准确鉴别1型糖尿病和单基因糖尿病患者对于精准治疗意义重大。
1型糖尿病和单基因糖尿病的鉴别
参考1型糖尿病和单基因糖尿病的英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、美国糖尿病协会（ADA）、国际儿童青少年糖尿病协会（ISPAD）、中华医学会糖尿病学分会（CDS）等多个指南，我们总结了1型糖尿病和单基因糖尿病的特点（表1）。但是，这些特点总有很多例外，不能很好地鉴别二者。例如：①起病年龄：2010~2013年中国1型糖尿病调查显示，20岁以上的新发病例占65.3%，而单基因糖尿病的某些致病基因存在外显不全，导致发病年龄晚；②体型：2010~2013年中国1型糖尿病调查显示，中国1型糖尿病肥胖发生率增加；③胰岛素/C肽水平：KCNJ11、ABCC8、INS、WFS1、PAX4等基因突变的单基因糖尿病多表现为胰岛素缺乏；④家族史：KCNJ11、ABCC8、INS等基因突变导致的单基因糖尿病多为新发突变，没有家族史。
经过特点对比，我们认为胰岛自身抗体是鉴别二者较为理想的临床指标。研究表明，胰岛自身抗体与1型糖尿病发生密切相关[1,2]，单基因糖尿病组与正常血糖组的GAD和IA-2抗体阳性率无差异（<1%）[3]。国际青少年糖尿病研究基金会（JDRF）、美国内分泌学会和ADA联合声明，依据胰岛自身抗体，1型糖尿病的诊断窗口前移，抗体阳性且血糖正常即可诊断为1型糖尿病（第1阶段），抗体阳性且无症状血糖异常IFG/IGT为1型糖尿病（第2阶段）。因此，对于抗体阴性的糖尿病患者做出1型糖尿病的诊断需要极为谨慎，条件允许时建议所有抗体阴性的1型糖尿病患者进行基因检测。但是，胰岛自身抗体也并非金标准。捷克一项研究发现，1/4的MODY患者GAD或IA‐2抗体阳性，抗体阳性者发病年龄更晚，但血糖波动更大[4]。我们的研究发现，50例确诊单基因糖尿病患者中，有4例IA-2和/或Zn8抗体阳性（8.0%，未发表）。
表1.1型糖尿病和单基因糖尿病的特点对比
1型糖尿病治疗的新希望
胰岛自身抗体与1型糖尿病发生密切相关，基于这一理论，免疫调节干预治疗成为1型糖尿病治疗的新希望。免疫调节治疗的新药中，CD3特异性抗体Teplizumab通过调节Treg细胞恢复抗原提呈细胞（APC）的免疫耐受[5]。2019年《新英格兰医学杂志》发表了一项Teplizumab用于1型糖尿病（第2阶段）患者的随机双盲安慰剂对照研究[6]，Teplizumab用于1型糖尿病的免疫干预后，治疗组能够延缓出现显性糖尿病的时间，降低显性糖尿病的发生率。安全性方面，Teplizumab主要不良反应为淋巴细胞减少及其他血液系统疾病、皮疹，但绝大多数为可逆性。
常见类型单基因糖尿病的诊治
至今已经发现14个MODY致病基因和23个NDM致病基因。MODY常见类型为MODY2（GCK，占比10%~20%）、MODY3（HNF1A，占比30%~50%）。NDM常见类型为KCNJ11/ABCC8（占比40%~50%）、INS（占比20%~30%）。此外，WFS1基因导致的单基因糖尿病的比例可能被低估。
根据我们的工作，筛查来自全国23个省市共270例早发糖尿病患者，应用二代测序技术进行单基因糖尿病相关基因检测，共发现50例单基因糖尿病（50/270，占比19%），其中前三位致病基因为HNF1A（14/270，5%）、GCK（8/270，3%）、WFS1（8/270，3%）。与既往文献报道相符，HNF1A和GCK基因的致病突变在我们人群中也为常见类型。但是，WFS1致病比例高，这与杨涛教授团队的筛查结果相仿，82例抗体阴性的1型糖尿病患者中，18例MDM致病突变，其中4例WFS1致病突变（4/82，4%）[7]。在未来单基因糖尿病的诊断中，应该关注WFS1导致的单基因糖尿病。
回顾50例单基因糖尿病患者的初始诊断，17例（34%）被误诊为1型糖尿病，16例（32%）被误诊为2型糖尿病，另外17例未做分型诊断。
1
MODY2
01
临床特征
葡萄糖激酶GCK基因突变导致的MODY2患者，因为GCK功能障碍，血糖调定点升高，空腹和餐后血糖均轻度升高，以空腹血糖升高为主。糖尿病自身抗体阴性。
02
治疗
研究表明，MODY2患者糖尿病慢性并发症风险小，因此，该类患者只需定期监测血糖，一般不需药物治疗，经过生活方式干预，一般可以达到良好的血糖控制。但是，一旦该类患者出现进行性血糖升高，还需要启动药物治疗。对于GCK活性缺失突变纯合子患者，需要应用胰岛素治疗。特别需要指出的是，MODY2患者妊娠期血糖管理根据其胎儿是否遗传了母亲的GCK突变而定。根据目前指南，妊娠期血糖管理需要比其他时期更加严格，但如果母亲是MODY2患者，同时孕育正常胎儿，需要胰岛素严格降糖治疗，否则可能会出现巨大儿；如果胎儿遗传了母亲的GCK突变，轻度升高的血糖可以刺激自身胰岛素分泌，让胎儿正常生长，对这类MODY2孕妇血糖控制过于严格，可能导致胎儿宫内生长迟缓[8]。对于不能做胎儿基因型的MODY2孕妇，要严密监测血糖和胎儿宫内生长情况，及时调整治疗策略。
03
我们的工作
8例MODY2患者中，5例患者成功停用降糖药物，依靠生活方式控制血糖效果良好；3例患者应用口服降糖药物治疗。
2
MODY3
01
临床特征
肝细胞核因子1A基因突变导致的MODY3患者，多为家族性显性遗传模式。患者多于25岁前发病，多数为非肥胖，糖尿病自身抗体（GADA、ICA等）均阴性，C肽水平>0.2nmol/L。
02
治疗
MODY3患者对磺脲类药物的治疗反应明显优于双胍类[5]。因此，磺脲类药物应该作为此型患者首选治疗药物，而不是2型糖尿病的一线治疗药物二甲双胍。此外，根据我们的经验，对于青春期的MODY患者，如果磺脲类单药治疗血糖不能完全达标，可以考虑加用胰岛素治疗，但应用磺脲类药物也能够大大减少每日胰岛素用量。另外，近期研究表明，GLP-1类似物、DPP-4抑制剂等也能够有效控制MODY3患者的血糖[9]。
03
我们的工作
14例患者中，6例患者成功停用胰岛素，更换为磺脲类药物治疗，观察6~12个月血糖稳定；4例患者起始应用磺脲类药物，胰岛素用量和注射次数减少；2例患者生活方式干预控制血糖；另2例患者由于长期血糖控制不佳导致慢性并发症，继续胰岛素治疗。
3
KCNJ11/ABCC8导致的NDM或MODY
01
临床特征
KCNJ11/ABCC8钾通道基因突变导致的糖尿病，一般发病较早，90%在1岁以内发病，多数为新发突变。该类患者通常表现为胰岛素绝对缺乏，并以酮症酸中毒起病，很多被误诊为1型糖尿病，但患者糖尿病自身抗体（GADA、ICA等）阴性。
02
治疗
首选口服磺脲类药物治疗。研究显示，对于已经应用胰岛素治疗患者，近90%可以成功更换为口服药物治疗，并且能够长期维持良好的血糖控制[4]。除了控制血糖，磺脲类药物还能够改善钾通道突变所致的神经精神运动障碍，具有额外获益[9]。
03
我们的工作
2例KCNJ11导致的单基因糖尿病患者，成功更换为磺脲类药物治疗，停用胰岛素。
结语
综上，1型糖尿病和单基因糖尿病的鉴别诊断和个体化治疗取得了一些进展，仍需要进一步的研究。目前，单基因糖尿病筛查正在开展中，非常欢迎有志同道加入我们！
参考文献：
1.DiabetesCare.2015;38(10):1964-1974.
2.DiabetesCare.2020;43(1):169-177.
3.DiabetMed.2011;28(9):1028-1033.
4.DiabetMed.2014;31(4):466-471.
5.NatRevDrugDiscov.2011;10(6):439-452.
6.NEnglJMed.2019;381(7):603-613.
7.Diabetes.2020;69(1):121-126.
8.NEnglJMed.2020;382(8):745-753.
9.中华内分泌代谢杂志.2019;35(2):165-170.
专家简介
刘铭，二级教授，博士生导师，天津医科大学总医院内分泌代谢科主任，天津市特聘教授。研究方向：胰岛功能和糖尿病发病机制；单基因糖尿病；内分泌罕见病。发表SCI论文80余篇。主持美国国立健康研究院（NIH、RO1）等国际课题7项，国家基金委重点项目2项，面上项目3项，国家重点研发子课题1项。美国NIH和英国糖尿病基金会评审专家，20余家SCI杂志评审专家、编委或客座编委。国家基金委重点和面上项目以及科技部重大项目评审专家。中华医学会内分泌学分会常委兼内分泌罕见病学组组长，中国老年医学学会内分泌代谢分会常委和胰岛研究学会副主任委员，天津市内分泌学会主任委员。
舒画，医学博士，天津医科大学总医院内分泌代谢科医师，讲师。毕业于中国人民解放军总医院暨解放军医学院。从事内分泌临床及科研工作，研究方向为内分泌代谢系统遗传性疾病如单基因糖尿病的基因诊断和临床诊治。目前主持国家自然科学基金青年项目1项，参与国家自然科学基金、天津市重大慢病防治项目（单基因糖尿病）等多项。第一作者发表SCI论文和核心期刊论文十余篇。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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