盘点2019：糖尿病肾脏疾病最新研究进展荟萃

发布时间：2020-09-27 13:20:15来源：idiabetes

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李启富重庆医科大学附属第一医院

一

流行病学与病因学

流行病学

糖尿病肾脏疾病（diabetickidneydisease，DKD）是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病（chronickidneydisease，CKD），是糖尿病主要的微血管并发症之一。与不合并DKD的糖尿病患者相比，DKD患者死亡率更高，且大部分死亡是由于心血管事件导致。最新研究表明，与没有微血管合并症的患者相比，合并DKD的1型糖尿病（T1DM）患者死亡率比值比为2.20（95%CI：1.79~2.69），一旦诊断为DKD后死亡率迅速升高[1]。早期诊断、预防与延缓DKD的发生发展，对降低大血管事件的发生、提高患者存活率、改善生活质量具有重要意义。

病因学

DKD的发病机制尚不完全清楚，可能的因素包括血流动力学异常、糖脂代谢异常、细胞因子和生长因子作用及遗传因素等。多项临床前及临床研究结果证实，血脂代谢异常在DKD的病理生理过程中起着重要作用。一项临床研究发现，使用非诺贝特治疗2型糖尿病（T2DM）患者可以降低蛋白尿，延缓肾功能的下降[2]。TODAY研究纳入539例病程<2年的肥胖青少年糖尿病患者，随访7年，结果发现基线血尿酸水平较高的患者尿白蛋白水平升高，尿酸水平每增加1mg/dl，尿白蛋白升高风险增加24%（HR1.24，95%CI：1.03~1.48）[3]。不同的动物研究模型中发现，补体C5a及其受体在糖尿病早期进程中表达上调。在小鼠中通过基因方法去除C5a受体后对糖尿病导致的肾脏损害产生了保护作用，对肾脏转录组谱的分析发现涉及线粒体脂肪酸代谢的通路表达下调。在口服C5aR1抑制剂后，表观学改变被逆转，使肾脏中线粒体脂肪酸谱、心脂素重塑和柠檬酸循环中间产物水平正常化。这提示，在DKD的进展过程中，C5a/C5aR1轴通过干扰线粒体对脂肪酸的代谢缓解了肾脏损害，未来可能会成为一条新的DKD免疫代谢信号通路[4]。

二

诊断与评估

DKD是根据尿白蛋白升高或/和估算肾小球滤过率（eGFR）下降，同时排除其他CKD而作出的临床诊断。DKD的评估指标包括尿白蛋白、eGFR、肾小管受累情况及其他炎症因素等。

蛋白尿相关

尿白蛋白尿可用于预测DKD进展。一项Meta分析纳入41项随机研究，中位随访时间为3.4年，结果显示蛋白尿水平每下降30%，临床终点事件风险平均下降27%，对基线蛋白尿水平>30mg/g的患者进行限制性分析后，这种相关性得到加强。该研究结果支持将蛋白尿变化作为CKD进展的替代终点，特别是基线蛋白尿水平较高的患者[5]。一项回顾性研究纳入日本国家肾活检注册处526例T2DM且eGFR<60ml/min/1.73m2患者的数据，采用倾向评分配对方法进行分析，结果发现尿白蛋白肌酐比值（UACR）<300mg/g的非蛋白尿患者相较UACR≥300mg/g的蛋白尿患者收缩压更低，病理损害更轻。平均中位随访1.9年后，非蛋白尿患者与蛋白尿患者的5年CKD未进展比例分别为86.6%和30.3%，在所有亚组分析中，肾脏事件风险的下降具有一致性，非蛋白尿组患者的全因死亡率也更低[6]。但需注意，白蛋白尿对于预测DKD进展存在一定局限性。长期观察性研究发现，微量白蛋白尿患者在10年中仅有30%~45%转变为大量白蛋白尿，有30%转变为尿白蛋白阴性，该现象在T2DM患者中更为显著。

炎症相关

尿调节素是一种与抗炎和肾脏保护作用相关的生物标志物。研究发现，尿调节素每升高1个标准差（68.44ng/ml），基线尿调节素更高的成人T1DM患者尿蛋白升高（OR0.37；95%CI：0.16~0.86）、GFR快速下降（OR0.56；95%CI：0.35~0.91）、GFR受损（OR0.44；95%CI：0.24~0.83）的概率均下降[7]。血管生成素样蛋白-2（ANGPTL2）是一种血液中的前炎症蛋白。在横断面研究中发现，DKD患者ANGPTL2启动子区甲基化降低了angptl2的表达，且基线ANGPTL2水平与随访期间进展为DKD独立相关[8]。

肾功能下降相关

与肾功能下降相关的一系列生物标志物包括一些蛋白质、代谢产物和胰酶肽。相关性最强的是CD27抗原、肾损伤分子1（KIM-1）和α1-微管蛋白。使用历史eGFR的加权平均值，这些生物标志物与肾功能下降的相关性得到了相似的结果[9]。一项中国香港糖尿病注册处数据库研究纳入6330例eGFR>60ml/min/1.73m2的患者，中位随访13年后，发现了4种不同的非线性eGFR发展轨迹：缓慢下降（84.3%）、曲线下降、进展下降、加速下降。eGFR加速下降与微量蛋白尿相关，也与全因死亡率相关。该研究还发现了5个预测eGFR轨迹的基因位点[10]。

三

治疗及机制

无论何种病因的患者，降低心血管死亡和延缓DKD进展是共同的治疗目标。降糖治疗可延缓早期DKD的发生和进展，推荐所有糖尿病合并CKD及DKD患者合理降糖。在选择药物时，优先选择有肾脏获益的降糖药。来自心血管结局试验的临床数据表明，钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂类药物如恩格列净、卡格列净和达格列净均可显著改变eGFR并降低肾脏死亡率。DECLARE研究结果显示，相较安慰剂，达格列净显著降低心肾复合终点事件风险24%，降低肾脏特异性复合终点47%，其中降低eGFR持续下降≥40%风险46%，降低终末期肾病及肾源性死亡风险59%。达格列净还可降低糖尿病患者的蛋白尿，延缓蛋白尿的出现，甚至逆转蛋白尿。在随访的第2、3、4年末，达格列净组eGFR平均水平较安慰剂组高[11]。CREDENCE研究发现，在合并大量蛋白尿的T2DM肾脏疾病患者中，中位随访2.62年后，卡格列净相较安慰剂可降低肾脏复合终点事件（终末期肾病、血清肌酐倍增以及由于肾病导致的死亡）风险30%[12]。真实世界研究也显示了类似的结果。比如，CVD-REAL研究发现，SGLT2抑制剂在eGFR≤90ml/min/1.73m2的糖尿病人群中能稳定维持eGFR，起到肾脏保护作用，有无心血管病史的患者治疗后eGFR变化均保持稳定[13]。需要注意的是，考虑到SGLT2抑制剂研究中不良反应报道，FDA批准了包含泌尿生殖道感染、酮症酸中毒、骨折、截肢、急性肾损伤、会阴坏死性筋膜炎、高钾等不良事件的说明书信息，临床使用时需考虑与显著的获益进行平衡[14]。SGLT2抑制剂对于T1DM患者同样具有肾脏保护作用。一项对T1DM患者临床研究的事后分析发现，索格列净不影响患者的肾功能改变，可以降低患者的蛋白尿水平[15]。另一项系统性荟萃分析纳入3项研究34322例患者，其中有766例肾脏复合终点事件报告，结果显示SGLT2抑制剂相较安慰剂可降低肾病进展风险45%，在合并或不合并ASCVD的患者中获益相似。这种获益的程度与基线肾功能水平有关，当基线肾病较重时，肾脏疾病进展风险下降较少。未来，这类药物将会引领DKD治疗的2.0时代[16]。

胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂可改善DKD肾脏结局。一项来自度拉糖肽的研究显示，和安慰剂相比，度拉糖肽降低肾脏终点事件风险15%，获益主要源自降低新发大量蛋白尿的风险23%[17]。

阿曲生坦是一种内皮素受体拮抗剂。SONAR研究发现，在合并大量蛋白尿的T2DM患者中，阿曲生坦相较安慰剂降低主要肾脏复合终点事件风险35%，可能会成为保护T2DM终末期肾病高危患者肾功能的新型治疗药物。但该研究同时发现，体液潴留和贫血的不良事件发生率增加[18]。

减重对DKD同样重要。对于重度肥胖的青少年T2DM患者而言，在5年随访期间，与生活方式干预和药物治疗相比，代谢手术可降低肾小球超滤过，降低尿蛋白排泄，从而延缓DKD进展[19]。

四

展望

SGLT2抑制剂以肾脏结局为主要终点的临床试验还在进行中。Dapa-CKD研究计划纳入4000例患者，针对年龄≥18岁、伴或不伴糖尿病、eGFR25~75ml/min/1.73m2、UACR200~5000mg/g、稳定使用最大耐受剂量ACEI/ARB治疗的人群。主要临床终点包括eGFR持续下降≥50%、终末期肾病、心源性或肾源性死亡等组成的复合终点事件。预计2020年11月公布结果[20]。

EMPA-KIDNEY研究纳入患者年龄≥18岁、伴或不伴糖尿病、eGFR20~45ml/min/1.73m2或45~90ml/min/1.73m2合并UACR≥200mg/g、使用合适剂量的ACEI/ARB治疗。主要临床终点为eGFR持续下降≥40%、终末期肾病、心源性或肾源性死亡等组成的复合终点事件。预计2022年6月公布结果[21]。

其他靶点或药物方面，非甾体类盐皮质激素受体阻断剂Esaxerenone、卵泡刺激素、IL-17A等均有研究表明可降低蛋白尿水平，缓解ACR，可能会成为改善DKD的治疗靶点[22-24]。

参考文献

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1.BjergL,etal.Effectofdurationandburdenofmicrovascularcomplicationsonmortalityrateintype1diabetes:anobservationalclinicalcohortstudy.Diabetologia.2019;62(4):633-643.

2.EidS,etal.Newinsightsintothemechanismsofdiabeticcomplications:roleoflipidsandlipidmetabolism.Diabetologia.2019;62(9):1539-1549.

3.BjornstadP,etal.ElevatedSerumUricAcidIsAssociatedWithGreaterRiskforHypertensionandDiabetic.DiabetesCare.2019;42(6):1120-1128.

4.TanSM,etal.ComplementC5aInducesRenalInjuryinDiabeticKidneyDiseasebyDisruptingMitochondrialMetabolicAgility.Diabetes.2020;69(1):83-98.

5.HeerspinkHJL,etal.Changeinalbuminuriaasasurrogateendpointforprogressionofkidneydisease:ameta-analysisoftreatmenteffectsinrandomisedclinicaltrials.LancetDiabetesEndocrinol.2019;7(2):128-139.

6.YamanouchiM,etal.NonproteinuricVersusProteinuricPhenotypesinDiabeticKidneyDisease:APropensityScore-MatchedAnalysisofaNationwide,Biopsy-BasedCohortStudy.DiabetesCare.2019;42(5):891-902.

7.BjornstadP,etal.SerumUromodulinPredictsLessCoronaryArteryCalcificationandDiabeticKidneyDiseaseOver12YearsinAdultsWithType1Diabetes:TheCACTIStudy.DiabetesCare.2019;42(2):297-302.

8.IshiiT,etal.Angiopoietin-LikeProtein2PromotestheProgressionofDiabeticKidneyDisease.ClinEndocrinolMetab.2019;104(1):172-180.

9.ColomboM,etal.Biomarkerpanelsassociatedwithprogressionofrenaldiseaseintype1diabetes.Diabetologia.2019;62(9):1616-1627.

10.JiangG,etal.ProgressionofdiabetickidneydiseaseandtrajectoryofkidneyfunctiondeclineinChinesepatientswithType2diabetes.KidneyInt.2019;95(1):178-187.

11.MosenzonO,etal.Effectsofdapagliflozinondevelopmentandprogressionofkidneydiseaseinpatientswithtype2diabetes:ananalysisfromtheDECLARE-TIMI58randomisedtrial.LancetDiabetesEndocrinol.2019;7(8):606-617.

12.PerkovicV,etal.CanagliflozinandRenalOutcomesinType2DiabetesandNephropathy.NEnglJMed.2019;380(24):2295-2306.

13.ISNWorldCongressofNephrology(WCN);12–15April,2019,Melbourne,Australia.poster299.

14.BeitelsheesAL,etal.Sodium-GlucoseCotransporter2Inhibitors:ACaseStudyinTranslationalResearch.Diabetes.2019;68(6):1109-1120.

15.vanRaalteDH,etal.TheImpactofSotagliflozinonRenalFunction,Albuminuria,BloodPressure,andHematocritinAdultsWithType1Diabetes.DiabetesCare.2019;42(10):1921-1929.

16.ZelnikerTA,etal.SGLT2inhibitorsforprimaryandsecondarypreventionofcardiovascularandrenaloutcomesintype2diabetes:asystematicreviewandmeta-analysisofcardiovascularoutcometrials.Lancet.2019;393(10166):31-39.

17.GersteinHC,etal.Dulaglutideandrenaloutcomesintype2diabetes:anexploratoryanalysisoftheREWINDrandomised,placebo-controlledtrial.Lancet.2019;394(10193):131-138.

18.HeerspinkHJL,etal.Atrasentanandrenaleventsinpatientswithtype2diabetesandchronickidneydisease(SONAR):adouble-blind,randomised,placebo-controlledtrial.Lancet.2019;393(10184):1937-1947.

19.BjornstadP,etal.EffectofSurgicalVersusMedicalTherapyonDiabeticKidneyDiseaseOver5YearsinSeverelyObeseAdolescentsWithType2Diabetes.DiabetesCare.2020;43(1):187-195.

20.AStudytoEvaluatetheEffectofDapagliflozinonRenalOutcomesandCardiovascularMortalityinPartientswithChronicKidneyDisease(Dapa-CKD).https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03036150(29August2017,datelastaccessed)

21.HerringtonWG,etal.Thepotentialforimprovingcardio-renaloutcomesbysodium-glucoseco-transporter-2inhibitioninpeoplewithchronickidneydisease:arationalefortheEMPA-KIDNEYstudy.ClinKidneyJ.2018;11(6):749-761.

22.ItoS,etal.EfficacyandSafetyofEsaxerenone(CS-3150)fortheTreatmentofType2DiabeteswithMicroalbuminuria:ARandomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,PhaseIITrial.ClinJAmSocNephrol.2019;14(8):1161-1172.

23.ZhangD,etal.Thecaveolin-1regulatedproteinfollistatinprotectsagainstdiabetickidneydisease.KidneyInt.2019;96(5):1134-1149.

24.LavozC,etal.Interleukin-17Ablockadereducesalbuminuriaandkidneyinjuryinanacceleratedmodelofdiabeticnephropathy.KidneyInt.2019;95(6):1418-1432.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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