跟随Claude Bernard奖得主回顾2型糖尿病求真之旅 | EASD 2020
发布时间：2020-09-27 21:20:13来源：idiabetes
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编者按：多年来，人们对于2型糖尿病的认识一直在随着研究的日渐深入而不断更新。2020EASD年会上来自东京大学的TakashiKadowaki教授荣获第52届ClaudeBernard奖，并结合自己团队的研究成果发表了“2型糖尿病求真之旅”的获奖演说。让我们跟随专家的脚步，共同加深对2型糖尿病的认识！
TakashiKadowaki教授
胰岛素抵抗与胰岛素分泌不足在2型糖尿病发病中的作用再认识
众所周知，2型糖尿病的发病是遗传与环境因素相互作用的结果。胰岛素抵抗并非一定会导致2型糖尿病（图1）。1988年，Kadowaki教授等人在胰岛素抵抗患者中发现了两个胰岛素受体基因的突变等位基因，率先提出了IRS-1/IRS-2参与胰岛素抵抗的理念。随后，研究发现根据胰岛素受体的生命周期可对其突变进行功能分类，而酪氨酸激酶在人类血糖稳态维持中发挥了至关重要的作用。
动物研究证实，IRS-1基因敲除小鼠可发生轻度胰岛素抵抗，但可因代偿性高胰岛素血症而维持正常的糖耐量。这提示，IRS-1在胰岛素的生理作用中发挥了重要作用，但遗憾的是，IRS-1基因敲除小鼠最终未能发展为糖尿病。这提示，胰岛素抵抗本身可能并不足以导致糖尿病，胰岛素作用的信号通路存在IRS-1依赖性和非IRS-1依赖性两种。后来人们发现了IRS-2，并创建了IRS-2基因敲除小鼠。结果发现，虽然IRS-2基因敲除小鼠出现的胰岛素抵抗程度与IRS-1基因敲除小鼠相当，却能够发生糖尿病。深入分析发现，这主要是因为IRS-1基因敲除小鼠体内β细胞可出现代偿性增生从而能够对抗胰岛素抵抗，维持正常的糖耐量；而IRS-2基因敲除小鼠胰岛素抵抗时β细胞代偿增生缺陷，故会最终发展为糖尿病。后来研究发现，只有β细胞特异性杂合葡萄糖激酶与IRS-1同时敲除时，才会导致糖尿病。
IRS-1/IRS-2在肥胖相关胰岛素抵抗及2型糖尿病中的作用
众所周知，胰岛素通过作用于IRS-1和IRS-2发挥广泛的生物学作用。动物研究表明，肥胖时IRS-2水平会下调，这主要是由胰岛素水平增高导致FOXO磷酸化所驱动。骨髓特异性敲除IRS-2（MIRS-2）的小鼠在高脂饮食后可出现胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。进一步研究发现，MIRS-2敲除小鼠的肝脏及脂肪组织中胰岛素刺激的Akt磷酸化减弱，M1巨噬细胞显著增加，M2a巨噬细胞显著减少。机制研究显示，肥胖时，高胰岛素血症所致的IRS-2下调会进一步选择性地使IL-1/IRS-2/Akt/FoxO1信号通路受损，从而影响M2a巨噬细胞激活。
餐后血糖控制受内脏-胰腺-巨噬细胞轴的调节。肥胖时长期高胰岛素血症可减少巨噬细胞中IRS-2的表达，进而使得IL-4及胰岛素信号受损，从而导致炎症、糖异生及胰岛素抵抗。这就是肥胖相关胰岛素抵抗的发生机制。
脂联素及其受体AdipoR在肥胖相关胰岛素抵抗及2型糖尿病中的作用
脂联素是一种脂肪特异性激素，也是一种脂肪因子，在白色脂肪组织中表达最丰富。动物研究发现，补充脂联素能够逆转胰岛素抵抗及代谢综合征。其后，多项研究提示，脂联素可能对糖尿病、代谢综合征及心血管疾病具有预防及保护作用，其作用是由脂联素受体AdipoR1/AdipoR2所介导的（图2）。
肥胖时脂肪组织释放至血浆中的脂联素减少，脂联素受体水平下调，脂联素的保护作用减弱，从而导致肥胖相关并发症的发生。AdipoR1基因敲除小鼠及AdipoR2基因敲除小鼠高脂饮食喂养后寿命均会缩短，若两者同时敲除则寿命缩短更显著。通过热量限制、运动及AdipoR激动剂以AdipoR为靶标进行干预，则可延长预期寿命，减少糖尿病、心血管疾病、NASH及癌症等疾病的发生。2020年人们发现AdipoR的一种新的水解酶活性，而基于3D结构进行AdipoR激动剂研发有望为肥胖相关疾病的治疗带来新希望。
日本及东亚人群2型糖尿病易感性的遗传基础
与白种人相比，亚洲人更容易在轻度肥胖时罹患2型糖尿病。多年来，人们发现了多个2型糖尿病易感基因位点，大多数（并非所有）位点在各种族人群中均常见。2019年，Kadowaki教授的研究团队在日本人群中就发现了28个新的2型糖尿病易感基因位点。其中，GLP-1R错义突变（Arg131Gln）对于2型糖尿病具有保护作用，可增加外源性GLP-1刺激的胰岛素分泌。这可能是与西方人群相比，日本及亚洲糖尿病患者中GLP-1R激动剂及DPP-4抑制剂降糖效果更好的原因所在。该突变有望用于评估日本及亚洲糖尿病患者对GLP-1R激动剂及DPP-4抑制剂的治疗反应。2020年MomokoHorikoshi等人对东亚2型糖尿病GWAS数据的荟萃分析发现了61个与东亚人群2型糖尿病相关的新易感基因位点。随着数据收集及分析方法的改进，多基因风险评估的预测准确性显著提高。我们有必要进一步探讨如何将多基因监测更好地整合应用于临床实践中。
专家点评
母义明教授
糖尿病作为全球重要慢性疾病之一，发病率、致残率、致死率居高不下。多年来，人们对于2型糖尿病的探索从未间断，认识也随着研究的深入而不断更新。来自东京大学的TakashiKadowaki教授在糖尿病认知领域从基础到临床均做出了卓越贡献，在2020EASD年会上荣获第52届ClaudeBernard奖。TakashiKadowaki教授的研究团队通过体内外研究首次发现IRS-1/IRS-2的突变等位基因，率先提出并证实IRS-1/IRS-2参与胰岛素抵抗的理念。进一步研究发现高胰岛素血症—IRS-2/Akt/FoxO1/M1、M2巨噬细胞转变途径是肥胖相关胰岛素抵抗的发生机制。脂联素作为一种脂肪特异性激素，TakashiKadowaki教授及团队通过多项研究发现脂联素可能通过其受体AdipoR1/AdipoR2介导作用对糖尿病、代谢综合征及心血管疾病具有预防及保护作用。AdipoR激动剂及以AdipoR为靶标进行干预则可延长预期寿命、减少糖尿病等疾病的发生。而基于3D结构进行AdipoR激动剂研发有望成为肥胖相关疾病治疗的新希望。在糖尿病易感性的遗传基础研究方面，Kadowaki教授的研究团队发现GLP-1R错义突变（Arg131Gln）可能是日本及亚洲糖尿病患者对GLP-1R激动剂及DPP-4抑制剂降糖效果更好的原因所在。该发现为预测亚洲糖尿病患者对GLP-1R激动剂及DPP-4抑制剂的治疗反应提供了一定的理论依据。在糖尿病研究领域的发展进程中，TakashiKadowaki教授及其团队在胰岛素抵抗方面的研究成果占有重要的一席之地。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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