顾此不失彼——论地特胰岛素的体重优势

发布时间：2020-08-16 18:20:18来源：idiabetes

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编者按：伴随着医学证据的累积和理念的更新，胰岛素在糖尿病的治疗中起到了越来越重要的作用。从新诊患者的早期强化到口服药治疗不佳时起始胰岛素的补充治疗，直至病程晚期的胰岛素替代治疗，胰岛素治疗给患者带来多重获益。然而，胰岛素治疗伴随的体重增加不容忽视，加之肥胖与糖尿病的交融让糖尿病管理不只是降糖，也同样强调体重管理。降糖与体重管理并举对胰岛素提出了更高要求，地特胰岛素在有效降糖的同时兼具体重优势，助力患者实现长期疾病管理目标。

全面影响：体重增加降低了HbA1c达标率、增加了心血管疾病风险

胰岛素治疗是2型糖尿病（T2DM）病程演变过程中重要的治疗手段之一。在T2DM早期阶段，胰岛素治疗可以缓解高糖毒性，改善胰岛素β细胞功能[1]；在T2DM中晚期阶段，胰岛素治疗有效控糖，延缓慢性并发症进展[2]。但是在胰岛素治疗过程中，常常伴随糖尿病患者的体重增加。UKPDS研究显示随着治疗时间延长，相比常规治疗胰岛素治疗显著增加体重[3,4]（图1）。

图1.UKPDS研究显示胰岛素治疗较常规治疗显著增加患者体重

而体重增加可显著降低T2DM患者HbA1c达标率。分析电子数据库中28290例起始药物治疗的T2DM患者治疗1年的数据，结果显示体重增加≥3%患者血糖达标率显著低于体重改变＜3%及体重减少≥3%的患者[5]。另外，体重增加还加剧了心血管疾病（CVD）风险，是冠心病的独立危险因素。DCCT研究显示在胰岛素强化治疗过程中，与体重改变最小四分位的患者相比，体重改变最大四分位的患者的血压、血脂等CVD危险因素均显著升高[6]。汇总7项评估体重增加对冠心病风险影响的研究，患者体重每增加1kg，冠心病风险增加达5.7%[7]。

胰岛素治疗引起的体重增加,最终可能会影响远期预后。一项基于糖尿病治疗药物的经济学研究模型CORE模型显示，一方面强化胰岛素治疗带来的血糖改善较常规治疗增加了患者预期寿命，但另一方面由其带来的体重增加进而导致患者血压、血脂升高却在一定程度上抵消了患者预期寿命的改善获益[8-10]。因此，强化胰岛素治疗方案需格外关注体重增加带来的危害，以实现患者预期寿命获益的最大化。

紧随指南：高度关注糖尿病患者的体重管理

2017CDS中国T2DM防治指南、2020ADA糖尿病诊疗标准、2020AACE/ACET2DM综合管理路径等指南均建议T2DM患者应控制体重[11-13]。对肥胖/超重的T2DM患者而言，ADA指南推荐：通过饮食、运动和行为治疗希望达到>5%的体重降低；每天能量的逆差需要达到500-750KJ；饮食可以个体化，只要能量限制相似，品种可以多变；对于短期体重控制达标患者，需要给予长期综合的体重管理项目，鼓励持续监测体重（每周或更频繁），高强度体力活动推荐200-300min/周[13]。

此外在选择降糖药物时，无论单药还是联合治疗，应根据不同降糖药物的作用机制进行选择。胰岛素的增重效应呈现剂量依赖性和个体差异性，但不同胰岛素种类在增重方面有所差异[14]：一般而言，胰岛素治疗往往在治疗的六个月至三年引起的体重增加最多，可以达到4.8~7.8kg，而大部分体重增加会出现在最初应用胰岛素的三个月。地特胰岛素具有体重增加较少的优势：短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少，且体重优势随着BMI的增加而增加。

上下求索：地特胰岛素的体重优势得益于独特的肝脏、中枢机制

从随机对照研究（RCT）、COCHRANE荟萃分析、一项中国荟萃分析、Network荟萃分析均一致表明与其他基础胰岛素类似物相比，地特胰岛素体重增加更少[15-26]。多项真实世界研究（RWE）结果显示无论是T1DM还是T2DM患者应用地特胰岛素治疗均不引起明显的体重增加（图2）[27-32]。随着研究的不断深入，地特胰岛素的体重优势可能源于其肝脏和中枢机制。

图2.RWE研究结果显示地特胰岛素不引起明显的体重增加

糖尿病患者通过外源性皮下注射胰岛素后直接进入体循环，常常会导致外周组织过度胰岛素化，促进葡萄糖摄取和脂肪合成，并抑制脂肪分解，导致促合成作用增强[33]。而地特胰岛素这类大分子的肝脏选择性高，通过通透性较高的肝血窦相对容易到达靶组织；同时较难通过外周组织内皮细胞，减少了对外周靶组织的作用。因此，地特胰岛素相对恢复了肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度，使外周组织促合成作用相对减弱[34]。临床试验显示与NPH相比，地特胰岛素肝脏选择性更高，有更大比例作用于肝脏，相应对外周组织的作用较少[35]。

同时，地特胰岛素更多通过血脑屏障，作用于中枢神经系统，减少能量摄入，增加能量消耗。动物实验和临床试验结果显示，与NPH相比，地特胰岛素在中枢中达峰时间更短，峰值更高，作用时间更长，浓度更高[36-39]。针对T1DM患者的临床研究显示，与NPH相比，地特胰岛素增强食欲调节相关区域大脑血流量，减少体重增加[40]。与甘精胰岛素相比，地特胰岛素可显著降低下丘脑促摄食相关基因表达，减少摄食，减少体重增加[41]。与人胰岛素相比，地特胰岛素可更显著增强分解代谢，减少体重增加[42]。

总结

胰岛素治疗糖尿病过程中常伴随的体重增加对糖尿病管理存在不良影响。国内外众多指南均关注T2DM患者的体重管理，选择降糖药物需考虑其对体重的影响。广泛临床研究证据证实地特胰岛素是具有体重优势的胰岛素。随着临床医生对其肝脏和中枢机制的深入了解，地特胰岛素将助力患者实现长期血糖达标且减少体重增加，尤其对于有体重增加风险的患者，地特胰岛素更是实现降糖与体重兼顾，顾此而不失彼的有效手段。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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