多地新冠康复患者出院数月后复阳，你需要知道这 4 个问题
发布时间：2020-08-14 15:20:25来源：丁香园
本文作者：庄时利和
昨日，据上海发布消息，上海市中山医院发现一例吉林来沪就医的新冠复阳病例。此前。患者曾于4月在外地诊断为境外输入性确诊病例，经治疗后出院。
几天前，湖北也出现一例治愈康复数月后复阳的新冠患者。
据荆州发布消息，8月9日，荆州市开发区一名68岁患者因病住院时，经新冠病毒核酸检测为阳性，患者曾于2月确诊，治愈数月后再次复阳。
为什么会出现这样的「复阳」现象？这两则新闻又为我们传递了哪些关键信息？
先说结论：没有必要对核酸复阳过度恐慌。
要深入理解核酸复阳，你需要知道四点基础知识，一是核酸检测原理，二是假阴性，三是病毒慢性感染，四是病毒二次感染。
新冠病毒是怎么检测的？
一个完整的病毒，由外面的蛋白质外壳和里面的核酸（DNA或RNA）组成。
目前，我们很难直接检测新冠病毒本身，因为需要用到的设备非常复杂（电子显微镜等），所以我们通过更加经济便捷的「核酸检测」手段，来判断一个人是否感染了病毒。
新冠病毒结构示意图（图源：美国CDC）
最常用到的办法是实时定量-聚合酶链反应（RT-PCR），这个方法通过对核酸片段的扩增来检测病毒核酸，注意这和病毒全基因组检测是不同的。
绝大多数人只要核酸检测阳性，基本可以确诊感染。
但注意，这里有一个重要的限定词：绝大多数人——新冠康复者则是一个特例。
回到核酸检测的原理本身，核酸检测的并非完整的病毒核酸，而是核酸的片段。
在新冠患者治愈后，活病毒被免疫系统清除，但是病毒的核酸碎片可能仍然存在体内，因此核酸检测仍可能显示阳性。此时的阳性结果，不一定代表患者体内一定有完整的病毒核酸，也不一定代表患者体内存在活病毒。
这就像之前在下水管中发现核酸检测阳性，科研人员借此推测新冠病毒也许可以通过粪口传播，但这样的可能性很小，因为排泄物核酸检测阳性，不代表其中含有活病毒。
因此，核酸复阳的患者，并不意味着有传播性。本次，上海这位复阳病例的178位密接者经核酸检测全为阴性，就足以证实这点。
新冠康复者的复阳率比大家想的多很多，远不止荆州和上海这两例。
早在今年2月份时，广东疾控中心专家就已经在新闻发布会上表示，根据初步的数据，广东省「现在出院的病人里面有14%的人也有复阳现象」。
武汉市肺科医院对651名新冠康复者随访结果显示，有23名（3%）康复出院患者后续核酸检测出现复阳。[1]
此前，深圳市第三人民医院发表的预印本论文平台medRxiv上的一篇文章也显示，262例康复者中有38例（14.5%）复阳，但这些复阳者的密切接触者经检测全部为阴性。[2]
也许有人会问，为啥上海这个复阳病例，他之前的核酸检测都是阴性？
这就涉及到第二个问题。
真阴性，还是假阴性？
在讨论复阳时，无法回避的就是核酸检测的假阴性问题。而新冠核酸检测的假阴性，也是全世界各个国家目前都面临的一个挑战。
根据三月份的一项系统回顾研究，综合多项研究发现新冠病毒核酸检测的假阴性率，大概有29%。[3]
假阴性的原因很复杂，以下任何一点都可能导致假阴性：
患者感染了但是还没出现症状
检测人员的操作不规范
取样部位的病毒载量太低
试剂盒敏感性低
……
此前，国内的研究人员对213名新冠肺炎住院患者进行口咽拭子（oropharyngeal,OP）和鼻咽拭子（nasopharyngeal,NP）的测试，结果表明，鼻咽拭子的阳性检出率明显高于口咽拭子。[4]
第0～7天
轻症患者：OP61.3%（46/75）NP72.1%（147/204）
重症患者：OP60%（12/20）NP73.3%（11/15）
第8～14天
轻症患者：OP29.6%（8/27）NP53.6%（96/179）
重症患者：OP50%（18/36）NP72.3%（34/47）
第15天及以上
轻症患者：OP11.1%（1/9）NP54.5%（6/11）
重症患者：OP36.8%（14/38）NP50%（17/34）
不同时间、轻重症患者咽拭子检测结果阳性率
（数据来源：参考文献4，作者自制图）
我们可以发现，即便是患者症状最严重的时候，核酸检测的阳性率也不超过73.3%，而口咽拭子的阳性率又明显低于鼻咽拭子。
这些数据也进一步解释了，为什么一些患者多次检测最终才确诊，为什么有些患者出院时是「阴性」，但是过了一段时间又变回阳性。
如果是假阴性的情况，就说明患者一直被病毒感染，但是没有被检测出来。这种情况下就涉及到第三个问题，病毒慢性感染。
新冠病毒存在慢性感染吗？
这是一个很多人关心的问题，新冠病毒是否存在慢性感染？
目前，从新冠病毒特性和目前的流行病学统计数据来看，这个可能性很小。
可感染人体的病毒当中只有一小部分存在慢性感染的可能，而广义的「慢性感染」又可以分为三类：
潜伏感染：比如水痘-带状疱疹病毒（VZV），一些人小时候出过水痘，治愈后病毒潜伏在神经当中（例如脊髓后根神经节），等到十几年甚至几十年之后在某些条件下再次活化，发生带状疱疹，也就是大家熟知的「蛇缠腰」。
慢性感染：比如乙肝病毒（HBV）、EB病毒等。这些病毒感染后，一部分人的免疫系统无法完全清除病毒，病毒持续存在血液或者组织当中，携带者持续有传染性。
慢发病毒感染：比如艾滋病病毒(HIV)、朊病毒等。潜伏期非常长，几个月、几年甚至十几年，一旦出现症状，往往持续加重直至死亡。（注：朊病毒严格意义上不算病毒）
新冠疫情爆发至今只有八个多月的时间，因此我们不能完全确定它是否有以上可能，但我们可以从和它非常相似的冠状病毒——SARS病毒进行推测，新冠病毒存在慢性感染的可能性非常小。
当然，我们不能排除的一点是，由于每个人的免疫系统不同，可能有一小部分感染者确实无法彻底清除病毒。
2016年在ScienceImmunology上发表的系列文章显示，绝大多数病毒感染后，都会启动B细胞生成中和性抗体，但是少部分病毒在感染初期，由于人体内的Ⅰ型干扰素会过早启动清除B细胞的通路，最终阻断B细胞生成对抗病毒的中和性抗体。[5～7]
简单来说，就是由于特殊的免疫机制，导致病毒无法被足够的抗体清除。而在新冠病毒上，我们猜测，这种情况可能出现在一小部分免疫异常的患者身上。
这就跟新冠病毒是否存在粪口传播一样，理论上确实存在，但是实际发生的概率非常低。
以上都是我们假设前面几次检测都是假阴性的情况，那么，如果前面的核酸检测都是真阴性呢？
这就是我们要讨论的第四个问题，病毒二次感染。
康复患者可能二次感染新冠吗？
要判断患者是否出现二次感染，需要考虑新冠病毒的治愈特点。
尽管新冠疫情已经肆虐许久，但人类目前依然没有找到针对新冠病毒的特效药，现有治疗基本以对症支持为主，所谓的「治愈」其实是患者靠免疫力自愈。
人体感染新冠病毒后，免疫系统会产生特异性抗体，其中IgG抗体可以持续较长时间。当新冠病毒再次入侵人体时，会被体内的IgG抗体识别并产生免疫应答，从而起到「长期保护」的效果。
因此，康复患者体内会存在新冠病毒特异性抗体，这也是我们之所以期待新冠疫苗的出现，帮助人类抵抗病毒侵袭的原因。
不过，不同病原体特异性IgG在人体内存在时间不同，这就是为什么有些疾病可以「一次感染，终身免疫」，但另一些不是。
今年8月，一项发表在预印本论文平台medRxiv上的研究纳入34名新冠患者，评估新冠病毒感染后患者体内特异性抗体水平的变化。[8]
结果表明，患者出现临床表现后的1～4个月，体内中和抗体滴度平均下降约4倍，随后进入较低水平的平稳期。研究者表示，为了明确康复患者对新冠病毒免疫力的持久性，还需要进行更长时间跨度的研究。
也就是说，我们暂时无法明确新冠病毒感染特异性IgG的具体持续时间。
但我们可以参考一下同为冠状病毒感染的SARS、MERS，此前暂未发现二次感染病例的报道。
今年2月，中山大学研究团队在预印本论文平台medRxiv发布对SARS-CoV感染医护人员中IgG抗体的前瞻性长期检测研究，结果表明SARS-CoV特异性IgG抗体可持续12年。[9]
研究者表示，这说明感染SARS-CoV患者康复后可以保持较长时间免疫力，短期内发生二次感染的可能性很小。
当然，就像我们前面说过的，除非有极特殊的情况，比如患者出院后又出现某种程度的免疫抑制，确实有可能二次感染，但这种可能性很小。
一个被很多人忽略的信息
总结一下，我们应该如何看待新冠患者康复出院后复阳的这个信息？
首先，我们已经知道病毒核酸检测的原理，因此，阳性意味着存在两种可能性：检测到活病毒，或者只是检测到病毒核酸片段。
先来看大家最担心的前者：检测到活病毒，那么我们就需要讨论这几名患者之前核酸检测阴性的情况。
如果此前的检测是假阴性，我们需要考虑：患者是否可能存在新冠病毒的长期慢性感染？当前的研究表明，这种可能性较小。
如果此前的检测是真阴性，我们需要考虑：这些患者是出现了二次感染吗？目前我们还不清除新冠病毒特异性抗体在人体内的持续时间，但根据此前对SARS和MERS的研究来看，二次感染的可能性也较小。
因此，总体来看，所谓复阳，更大的可能性是检测到病毒的核酸碎片，而不是检测到了活病毒。复阳并不代表再次被感染，更不代表复阳者就有很强的传染性。
目前发现的大多数复阳者都没有症状，和他们长期生活的家人也没有被感染。
最后，我想说一点，很多人忽略了上海这则新闻一个更深层次的信息——为什么这位吉林的患者要去上海看病？
一个患者千里迢迢到北上广看病，大多数都是疑难杂症。中国每年有大量的患者跨省求医，路径基本都是从三四线城市或者农村地区，汇入北上广的三甲医院。
而在疫情期间，由于交通封锁、医院床位控制、严格核酸检测，异地求医的难度徒增不少。甚至都在大城市，也一些重症患者的治疗出现了延误的情况。这一点在纽约、在米兰、在马德里、在许许多多的国家和地区都有出现。
我们甚至可以认为，上海这位来自吉林的复阳病例，对于上海人的实际威胁可能跟一名流感患者差不多，确实没有必要过度恐慌。
但疫情下，由于各种原因导致的超额死亡和次生灾害，这才是新冠病毒真正可怕的地方，也是它隐藏得最深的一面。（策划：gyouza）
题图来源：图虫创意
参考文献：
1.QiMei,JunLi,RonghuiDu,etal.AssessmentofpatientswhotestedpositiveforCOVID-19afterrecovery.LancetInfectDis.2020Jul6;S1473-3099(20)30433-3
2.JianghongAn,XuejiaoLiao,TongyangXiao,etal.ClinicalcharacteristicsoftherecoveredCOVID-19patientswithre-detectablepositiveRNAtest.medRxivpreprint.
3.IngridArevalo-Rodriguez,DianaBuitrago-Garcia,etal.False-negativeresultsofinitialRT-PCRassaysforCOVID-19:asystematicreview.medRxivpreprint.
4.YangYang,MinghuiYang,ChenguangShen,etal.Evaluatingtheaccuracyofdifferentrespiratoryspecimensinthelaboratorydiagnosisandmonitoringtheviralsheddingof2019-nCoVinfections.medRxivpreprint.
5.BenedictFallet,KerstinNarr,YusufIErtuna,etal.Interferon-drivendeletionofantiviralBcellsattheonsetofchronicinfection.SciImmunol.2016Oct21;1(4):eaah6817
6.E.AshleyMoseman,TuoqiWu,JuanCarlosdelaTorre,etal.TypeIinterferonsuppressesvirus-specificBcellresponsesbymodulatingCD8+Tcelldifferentiation.ScienceImmunology21Oct2016:Vol.1,Issue4,eaah3565
7.StefanoSammicheli,MirelaKuka,PietroDiLucia,etal.InflammatorymonocyteshinderantiviralBcellresponses.SciImmunol.2016Oct21;1(4):eaah6789.
8.KatharineH.D.Crawford,AdamS.Dingens,RachelEguia,etal.DynamicsofneutralizingantibodytitersinthemonthsafterSARS-CoV-2infection.medRxivpreprint.
9.XiaoqinGuo,etal.Long-TermPersistenceofIgGAntibodiesinSARS-CoVInfectedHealthcareWorkers.MedRxiv.
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